纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技、制药 [1][3] - 公司：Verve Therapeutics (VERV)、Eli Lilly、Beam Therapeutics、Merck、AstraZeneca、Amgen、Sanofi、Regeneron、Novartis、Ionis、Pfizer、CRISPR、Arrowhead [1][21][25][27][32][37][41][46] 纪要提到的核心观点和论据 Verve Therapeutics公司进展 - 核心产品：开发一次性疗法实现终身降低胆固醇，首款产品针对PCSK9基因，已公布一期初始数据，耐受性和安全性良好，LDL降低50 - 60%，平均59%，最高达69%，碱基编辑机制有两年持久数据 [3][4] - 后续计划：PCSK9项目今年下半年公布全剂量递增数据，Eli Lilly进行选择参与决策，启动二期首位患者给药；ANGPTL3项目下半年进行项目更新，可能有数据更新 [5][6] FDA监管影响 - 核心观点：对新领导Prasad博士持积极态度，公司与他倡导的理念一致 [10] - 论据：Prasad倡导与临床疾病密切相关的替代终点，LDL是预测冠心病事件的良好生物标志物；他主张产品提供有意义价值，Verve针对PCSK9的产品单次输注可降低LDL 60 - 70%，终身有效，预计降低冠心病风险80 - 90% [11][12] 一代到二代产品过渡 - 核心观点：二代产品Vrb one zero two安全性更好 [16] - 论据：一代产品Vrb one zero one和二代产品Vrb one zero two的主要区别在于脂质纳米颗粒递送系统，Vrb one zero two有不同的可电离脂质、PEG脂质并添加靶向配体GalNAc，临床数据显示其耐受性更好 [15][16] 高剂量预期 - 核心观点：有望提高疗效且保持安全性 [18][19] - 论据：已公布的三个剂量水平数据显示疗效和安全性良好，已升至0.7mg/kg剂量，部分患者给药后安全性与早期剂量水平相同，药效学结果待确定 [17][18][19] Eli Lilly合作 - 合作机制：Lilly从Beam Therapeutics购买权利，下半年评估数据后决定是否参与项目，若参与需支付三分之一全球开发成本和50%美国商业化费用，享有50%美国利润 [21][22] - 合作前景：双方对心血管疾病多个靶点有共同兴趣，Verve考虑重新协商合作条款让Lilly承担更多成本 [23][24] PCSK9口服药竞争 - 核心观点：口服药不会影响公司产品前景 [27][29] - 论据：尽管已有多种降胆固醇药物，但多数患者未达LDL治疗目标，约一半患者用药一年后停药；调查显示约三分之一患者和40%医生对HGH患者更倾向一次性疗法 [29][30] ANGPTL3靶点 - 核心观点：该靶点有潜力且之前的安全信号与分子有关而非靶点 [33][35] - 论据：人类遗传学证据表明该基因失活可降低血脂、预防心脏病，Regeneron的药物已获FDA批准；Ionis和Pfizer开发的ASO因肝脂肪增加在二期停止，而Lilly和Arrowhead的siRNA已到二期，未出现肝脂肪增加，Lilly研究中还有所降低 [33][34][35][36] CRISPR数据 - 核心观点：Verve产品有优势 [37] - 论据：Verve针对ANGPTL3的产品使用已降低肝脏安全风险的GalNAc LNP递送系统和相同碱基编辑器，仅引导RNA不同；CRISPR公布的初始数据仅涉及两名患者，未显示完整剂量反应 [37][38] ANGPTL3研究设计 - 核心观点：借鉴PCSK9研究经验 [40] - 论据：ANGPTL3的PULSE - one研究采用单次递增剂量设计，借鉴PCSK9研究从更高剂量开始，年底或明年初希望展示类似PCSK9产品4月14日公布的数据集 [40] Lp(a)相关 - Novartis试验：认为Novartis的Horizon试验推迟是因事件率估计偏差，仍认为试验会呈阳性结果，Lp(a)相关的四个重要问题待三项试验结果解答 [43][44][45] - Verve产品：与Lilly合作开发针对Lp(a)的基因编辑产品，使用GalNAc LNP递送系统和新型编辑技术，处于临床前阶段 [47][48] GalNAc技术 - 核心观点：有商业化潜力 [50] - 论据：公司是首个将GalNAc LNP用于患者并证明可行的，安全性良好，已收到多家公司合作意向 [50][51] CRISPR交易 - 核心观点：CRISPR有战略考量 [52][53] - 论据：CRISPR进入siRNA领域是因部分靶点不适合永久失活、想建立多模式产品线和更快实现商业机会 [52][53] 其他重要但是可能被忽略的内容 - Merck将开展17000名患者的心血管结局试验，AstraZeneca也在开发口服小分子药物 [25] - 除Novartis的Horizon试验外，还有Amgen和Arrowhead的Ocean试验、Eli Lilly的LPA SI试验将在未来几年公布结果 [45][46]