涉及的行业或公司 * 公司为Alto Neuroscience (NYSE: ANRO) 一家专注于精神神经领域的生物制药公司 [1] * 行业为精神神经药理学和精准精神病学领域 [1] 核心观点和论据 平台与生物标志物策略 * 公司的核心平台旨在通过生物标志物实现精准精神病学 其方法基于两大支柱 一是对疾病生物学的深入理解并使用脑电图(EEG) 认知测试 可穿戴设备等工具进行假设驱动的测量 二是利用机器学习从数据中寻找预测性特征 例如从EEG数据中预测药物结果 [2] * 公司高度重视对任何发现的预期复制 以确保结果的可靠性 [3] * 在每个项目中都嵌入了基于生物标志物的"继续/停止"决策点 旨在通过生物标志物有意义地降低下一阶段开发的风险 [3] * 目前主要使用的生物标志物类型是EEG和认知测量 同时也收集可穿戴设备数据 遗传基因组数据 但从监管接受度来看 EEG和认知测量处于领先地位 [4][5] 监管框架与经验 * 公司遵循美国FDA于2019年发布的富集指南 其方法是在前端改变入排标准以纳入生物标志物 而不触及主要的疗效终点 [6] * 公司的首席医疗官来自强生 曾领导使用富集框架的细胞毒素项目进入三期临床 具备相关专业经验 并且公司已就ALTO-100项目与FDA举行了C类会议 其理解与FDA的框架相符 [7] 研发管线与重点项目 * ALTO-101 一种PDE4抑制剂 针对精神分裂症相关认知障碍(CIS) 这是该领域目前处于最晚期开发阶段的产品 采用EEG作为主要结局指标 以评估其对疾病病理生理学的生物学影响 预计未来几个月将读出数据 [9] * ALTO-207 是普拉克索(一种偏向D3的多巴胺激动剂)和昂丹司琼(一种止吐药)的固定剂量复方制剂 针对难治性抑郁症(TRD) 旨在通过复方制剂支持快速加量并达到更高有效剂量 同时限制普拉克索单药引起的恶心呕吐副作用 计划明年上半年启动二期B研究 [10][35] * ALTO-300 是阿戈美拉汀 作为抑郁症的辅助治疗 该药在欧洲和澳大利亚已被批准作为单药治疗 耐受性良好 在美国的开发策略聚焦于辅助治疗 并采用与药物作用机制相关的EEG生物标志物 [11] * ALTO-100 一种全新机制药物 可增强大脑神经可塑性 特别是在海马体 针对双相抑郁患者 根据神经可塑性损伤(通过记忆损伤反映)选择患者 [11] * ALTO-207 ALTO-100和ALTO-300均为二期B研究 处于晚期阶段 均采用生物标志物信息化的患者分类方法 针对存在巨大未满足需求的患者群体 [11][12] ALTO-207的详细机制与数据 * 该资产从Chase Therapeutics收购 其机制基于多巴胺系统 难治性抑郁症患者存在多巴胺功能低下 特别是与快感缺乏和动机缺乏相关 直接激动多巴胺受体(尤其是D3亚型)是关键 [13][14] * 普拉克索在抑郁症研究中显示出超常的有效性信号 例如牛津大学一项针对150名TRD患者的研究显示Cohen's d效应值达到0.9 是常规抗抑郁药安慰剂差异的三倍 早期试验效应值在0.5至0.6范围 [14][23] * 从Chase Therapeutics获得的二期A数据显示 在治疗8周时MADRS量表上的Cohen's d效应值达到1.1 并且CGI量表也显示出相同效应 症状和功能量表很早就与安慰剂分离 [24] * 复方制剂中的昂丹司琼可阻断普拉克索在脑干引起的催吐效应 使加药速度提高五倍 并能达到更高目标剂量 从而实现更快起效和更强疗效 [15] * 关于安全性 未被靶向的副作用可能包括嗜睡或失眠 在牛津研究中 对48周随访数据的仔细监测显示并未增加冲动控制症状 表明这对于抑郁症患者可能不是问题 [29][30][31][33] * 该项目的知识产权围绕复方制剂的方法治疗 参考了Karuna和Axsome公司的Auvelity等成功案例 其独特的临床方法受到大量知识产权的保护 [41] ALTO-101的详细机制与设计 * PDE4抑制剂通过增加环磷酸腺苷(cAMP)来改善神经可塑性和认知 精神分裂症和CIAS患者存在cAMP信号异常 [42][43] * 研究设计采用交叉设计 以EEG(特别是theta反应)作为主要结局指标 该生物标志物在多个大数据集中得到前瞻性复制 能最好地区分病例与对照 并与认知相关 且在临床前和一期数据中对药物效应最敏感 认知作为次要结局指标 [44][45] ALTO-300的最新进展与试验严谨性 * 针对ALTO-300的辅助治疗重度抑郁症二期B研究 公司于二月份宣布了预先计划的中期分析结果 并基于该结果正在扩大样本量 继续指导研究入组在明年年中完成 [49] * 中期分析的动机是发现在神经精神医学领域普遍存在的"职业患者"风险 即某些试验中心存在患者声称服药但血液中检测不到药物的情况 [49] * 公司对ALTO-300数据进行了盲态病例审查 去除了存在此类风险中心的患者数据 中期分析显示了药物样信号 支持继续研究并略微扩大样本量 最重要的是替换被剔除的患者 [49] * 公司正在所有项目中实施更严格的措施 包括要求医疗和药房记录 要求在入组前出示药物续药证明 以及在双盲期开始和结束时 开放标签期结束时进行血液或尿液测量以确认患者服用了基础药物(抗抑郁药 抗精神病药或情绪稳定剂) 并引入AI工具分析患者访谈 [50][51][52] * 研究扩大样本量后的统计效能为检测Cohen's d约0.4的效应值 把握度为80% [53] * 推动进入三期研究的标准是在主要结局指标上达到统计学显著性 [54] 其他重要内容 * 公司强调在整个神经精神医学领域 临床试验地点的风险很高 正在通过执行更严格的措施来降低研究的执行风险 而不仅仅是科学风险 [49][50] * 在所有项目中 安慰剂反应均在合理范围内 符合历史规范 [55]