公司概况 * 公司为 Jade Biosciences (NasdaqCM: JBIO) [1] * 电话会议旨在更新其研发管线进展 特别是其第二个候选药物J201 [3] 融资与财务状况 * 公司宣布完成一笔私募融资 总收益约为1.35亿美元 [3] * 此次融资增强了公司的资产负债表 为管线发展提供资金 [3] * 融资收益预计将支持公司运营至2028年 [12] * 资金将用于支持J101的临床开发 J201的研发活动 J003项目以及一般公司开支和运营资本 [12] 研发管线概述 * 公司专注于开发治疗系统性和器官特异性自身免疫性疾病的潜在同类最佳疗法 [6] * 初始管线包括两个从Paragon Therapeutics获得授权的项目 以及一个拥有独家授权选择权的项目 [6] * 领先候选药物J101：一种选择性APRIL抑制剂 目前处于一期临床阶段 最初开发用于治疗IgA肾病(IgAN) [6] * J101是一种超高亲和力、半衰期延长的单克隆抗体 有望实现同类最佳的疗效 皮下给药频率不高于每八周一次 [7] * 第二候选药物J201：本次电话会议的重点 是一种靶向B细胞活化因子受体(BAFR)的半衰期延长、岩藻糖基化缺失的单克隆抗体 [3] * 第三项目J003：一个未公开的抗体发现项目 [11] * J201预计于2026年进入首次人体研究 J003预计于2027年进入首次人体研究 [11] J101 (抗APRIL疗法) 详情 * IgAN影响美国约169,000名患者 欧洲数十万名患者 亚洲超过100万名患者 存在巨大未满足需求 代表一个数十亿美元的市场机会 [7] * 目前尚无可靠改变疾病进程的获批疗法 [8] * 公司相信选择性抗APRIL疗法有潜力成为改变疾病进程的基础疗法 [8] * J101有潜力成为IgAN的同类最佳疗法 因其解决了效力、靶点覆盖和给药频率方面的关键限制 [8] * 2024年9月 公司宣布在J101的首个人体健康志愿者研究中完成了首个队列的给药 并有望在2026年读出中期生物标志物数据 [10] * 目标是通过证明在至少八周的给药间隔内实现完全的APRIL抑制 以展示最佳的临床活性和患者便利性 [10] J201 (抗BAFR疗法) 详情 机制与设计 * J201采用双机制作用：通过增强效应功能直接杀死B细胞 同时阻断BAFF信号以移除B细胞的关键活化和存活通路 [13] * 药物结合了半衰期延长技术 旨在显著延长其作用持续时间 同时完全保持药理效力 [13] * 设计目标是通过更少的皮下给药频率 实现比现有方法更深、更持久的B细胞耗竭 [14] * 总目标市场超过800亿美元 [14] * 诺华公司的Ianalumab（另一种抗BAFR抗体）在干燥综合征和免疫性血小板减少症的三期试验中取得阳性结果 验证了BAFR作为下一代B细胞靶点 [15] 临床前数据 * 临床前数据显示 J201成功保留了Ianalumab的理想特性 包括高亲和力BAFR结合和阻断效力 添加半衰期延长并未损害靶点结合或效力 [21] * 在非人灵长类动物中 J201表现出比Ianalumab约长两倍的半衰期 [25] * 单次皮下给药可实现剂量依赖性的深度和持续性B细胞耗竭 [23] * 深度B细胞耗竭似乎需要非常高的BAFR占有率 表明J201的半衰期延长有潜力通过延长BAFF覆盖来实现更深、更持久的B细胞耗竭 [24] 临床开发计划 * 计划于2026年启动在类风湿关节炎(RA)患者中的首次人体研究 [14] * 选择RA患者是因为招募的可行性和效率更高 且能快速观察到B细胞耗竭的疗效信号 但这不反映未来开发的适应症优先顺序 [26] * 试验将采用随机、安慰剂对照、单次剂量递增设计 主要评估安全性、耐受性和药代动力学 同时包含丰富的生物标志物分析 [27] * 将测量BAFR占有率、可溶性BAFF水平和B细胞群 以评估耗竭的深度和持续时间 并探索DAS28等疗效指标 [27] 与现有疗法的比较与市场定位 * 与利妥昔单抗等现有B细胞耗竭疗法相比 J201旨在实现更深层次的B细胞耗竭 能够到达利妥昔单抗往往无效的组织驻留B细胞 并提供皮下注射的便利性 [29] * 公司相信J201凭借其双作用机制、半衰期延长和给药便利性 在多个自身免疫性疾病中具有同类最佳潜力 [29] 问答环节要点 J201的PK/PD与临床转化 * 公司相信 持续BAFR受体占有率对阻断B细胞耗竭后的代偿性BAFF上调具有重要机制价值 [37] * 凭借在非人灵长类动物中两倍的半衰期延长 公司相信相对于第一代分子 能够将完全受体覆盖的间隔至少延长一倍 [37] * 关于首次人体研究的数据披露时间 公司表示尚早 需待获得高质量数据集后再行公布 [38][39] J201 Phase I 研究的关键观察指标 * 主要终点是安全性和耐受性 次要终点包括药代动力学和药效动力学 [45] * 药效动力学包括BAFR占有率、BAFF配体以及B细胞耗竭的深度和持续时间 [45] * 探索性疗效终点（如DAS28）因样本量小且起始剂量低 被视为机会性观察 并非研究主要目标 [46][47] J201与J101联合疗法的潜力 * 公司认为未来存在将J101和J201联合使用的机会 可能形成最佳的靶向组合 [55] * 但目前计划先完成单药试验 充分表征各项目后 再考虑联合策略 [57] BAFR靶点与其他B细胞靶向疗法（如CD19、CD20、CAR-T）的差异化 * 双机制作用（B细胞耗竭+阻断BAFF信号）是关键区别 有助于防止耐药和复发 [64] * 临床活检数据表明 抗BAFR疗法能有效耗竭驱动组织损伤的致病性自身反应B细胞 这是其他B细胞耗竭策略难以实现的 [64] * BAFR靶向策略避免清除骨髓中不表达BAFR的早期、非致病性B细胞 具有更好的特异性 [65]