公司概况 * Sagimet Biosciences 是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发新型脂肪酸合酶抑制剂 其核心产品denifanstat是唯一处于临床开发后期阶段的脂肪合成抑制剂[1][2][3] * 公司专注于由棕榈酸过度产生或表达引起的代谢和纤维化疾病 主要领域包括MASH和痤疮 以及某些肿瘤[2] 核心产品与作用机制 * Denifanstat通过抑制过度活跃的FASN发挥作用 FASN是脂质合成的关键调节酶 其过度活跃会导致疾病进展 该药物靶向脂肪堆积或脂肪生成 这是公司所研究疾病的共同根源[2] * FASN抑制机制具有高度差异性 能独立且并行地靶向MASH的三个关键驱动因素 脂肪堆积 炎症和纤维化 并作用于三种不同细胞类型 肝细胞 库普弗细胞和星状细胞[6] * 该机制与GLP-1受体激动剂 THR-β激动剂和FGFs等药物不同 后者仅依赖去脂肪化成分间接作用于炎症和纤维化 而denifanstat能直接抑制星状细胞的活化 这可能是在晚期疾病患者中观察到显著纤维化逆转效果的原因[6][7][8][9] MASH项目关键数据与进展 * FASCINATE-2是一项为期52周的2b期临床试验 使用肝活检作为主要终点 试验达到了主要和次要终点 特别是在最严重的F3期患者中显示出行业领先的数据[3][10] * 在F3期患者中 denifanstat显示出36%的纤维化改善单阶段改善应答率差异 以及30%的纤维化改善双阶段改善应答率差异 均优于安慰剂 结果具有统计学显著性[12] * 在EASL会议上公布的针对数字诊断为F4期疾病或肝硬化的患者数据显示 13名患者中有11名显示出具有统计学显著性的单阶段或双阶段纤维化改善[3] * 基于在更严重患者中的数据强度以及临床前数据显示FASN抑制剂与resmetirom联用可放大MASH疾病标志物的反应 公司近期启动了denifanstat与resmetirom联合用药的1期PK研究 预计明年上半年获得顶线结果[4] 数字病理学与非侵入性标志物 * 公司使用基于AI的数字病理学平台如HistoIndex 该平台不仅能显示纤维化结构 还能量化纤维组织量 脂肪沉积等 提供比传统人工评估更精细的粒度[11][16][17] * 在数字AI分析中被鉴定为QF4表型的患者中 观察到单阶段或双阶段Q纤维化阶段的降低 这进一步支持了药物对晚期疾病的影响[11][17] * 公司认为数字病理学将在F4患者中扮演重要角色 而非侵入性标志物如VCTE和基于VCTE的FAST评分可能成为非肝硬化MASH的注册研究参数[19][20][21] 联合疗法潜力 * Denifanstat非常适合作为联合疗法的基石 其机制与resmetirom互补 临床前数据显示两者具有协同效应 且两种药物通过不同的CYP酶代谢 耐受性良好[22][23] * 在FASCINATE-2研究中 已接受稳定GLP-1治疗的患者中 约42%的患者对denifanstat联合GLP-1治疗有应答 而安慰剂组无应答 临床前小鼠模型也证实了与GLP-1的协同作用[24][25] 痤疮项目进展与市场潜力 * 痤疮的发病机制包括皮脂增加 角化过度等 denifanstat通过抑制从头脂肪生成直接影响皮脂减少 在1期研究中显示出减少皮脂和炎症的能力[27] * 公司在中国的合作伙伴Kintor已完成denifanstat用于中重度痤疮的2期和3期项目 3期试验纳入480名患者 为期12周 达到了所有主要和次要终点 产品耐受性良好 并已获得中国NMPA的提交许可[4][5][28] * 公司在美国使用姊妹分子TVB-3567开发痤疮项目 该项目的1期研究已于6月启动[29] * 美国约有5000万痤疮患者 其中约20%为中重度 约1000万人 但目前仅约500万人在皮肤科就诊寻求治疗 口服FASN抑制剂作为一种新的作用机制 有潜力扩大痤疮治疗市场[31][32] 其他重要信息 * 所有临床试验分析遵循最严格的FDA要求 采用意向性治疗分析 并将缺失数据视为治疗失败[10] * 公司将在今年的AASLD会议上展示更多基于AI数字病理学平台的数据[11]