财务数据和关键指标变化 - 研发费用为2570万美元，相比2024年同期的1490万美元增长显著，主要推动因素为支持生物制剂许可申请的生产流程确认、临床试验活动以及人员增加导致的薪酬费用上升 [20] - 一般及行政费用为830万美元，相比2024年同期的790万美元增加40万美元，主要由于与Trinity Capital再融资相关的债务发行成本，部分被较低的法律和专业费用所抵消 [20] - 净亏损为3270万美元，或每股0.09美元，相比2024年同期的净亏损2550万美元或每股0.10美元有所扩大 [21] - 截至2025年9月30日，现金及现金等价物为2.973亿美元，预计当前现金资源足以支持计划中的运营支出和资本需求至2028年 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 - TSHA-102 Rett综合征项目取得重大进展，获得FDA突破性疗法认定，并最终确定了关键性REVEAL试验方案和统计分析计划 [7][9] - REVEAL试验A部分数据显示，在10名患者中实现了100%的应答率，其中6名高剂量患者在治疗9个月后应答率达到100% [10][11][16] - 在A部分中，83%的患者在治疗6个月后出现应答，5名高剂量患者达到发育里程碑 [10] - 观察到持续的模式，即里程碑获益随时间推移而加深或出现新的获益 [11] - TSHA-102在所有12名儿科、青少年和成人患者中普遍耐受性良好，截至2025年10月数据截止，未出现与治疗相关的严重不良事件或剂量限制性毒性 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司重新获得了TSHA-102 Rett综合征项目的全球完整权利，增强了战略灵活性和选择性 [13] - 为支持后期开发和潜在商业化，公司加强了商业领导团队，任命David McNinch为首席商务官，其拥有超过20年的全球商业化经验 [14] - 公司计划利用其在基因疗法方面的经验、强大的资产负债表以及清晰的注册路径，启动REVEAL关键性试验并加速执行BLA提交 [15] - 在美国、欧盟和英国估计有15,000至20,000名Rett综合征患者，结合有说服力的临床数据和微创的给药方式，公司认为存在解决巨大未满足医疗需求的重大机会 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司取得了有意义的进展，为可能到来的变革性时期奠定了基础 [6] - 最近的监管明确性和进展使公司能够专注于执行REVEAL关键性试验，并清晰且自信地推进BLA提交 [7] - 获得突破性疗法认定凸显了FDA对Rett综合征领域显著未满足医疗需求以及TSHA-102重塑治疗范式潜力的认可 [8] - 超过80%获得突破性疗法认定并提交审批申请的项目最终获得了FDA批准 [8] - 管理层对A部分收集的数据感到鼓舞，这些数据支持TSHA-102有潜力为Rett综合征患者提供有意义的益处 [18] - 公司预计当前现金资源将支持计划运营至2028年 [21] 其他重要信息 - 在10月的儿童神经病学学会年会上，公司展示了REVEAL A部分数据的新补充分析，提供了支持性证据，进一步强化了TSHA-102对日常生活活动的一致、多领域影响 [12][17] - 补充分析显示，除了达到的发育里程碑外，患者在自主神经功能、沟通、精细运动和粗大运动等领域持续获得多种额外技能和核心疾病特征的改善 [17] - 公司计划在2026年报告A部分的更长期临床数据 [18][21] - REVEAL关键性试验计划招募15名处于发育平台期的Rett综合征患者，主要终点为应答率，定义为获得或重新获得28个自然史定义的发育里程碑中至少一个的患者百分比 [10] - 33%的应答率（即15名患者中有5名）是达到主要终点的最低成功阈值 [10] - 公司与FDA商定，6个月的中期分析可能作为BLA提交的基础，有可能将计划的BLA提交提前至少两个季度 [10][11] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于关键试验的患者需求、招募时间表和预期 - 回答：对参与试验的需求非常高，这得益于持续发布的安全性和有效性数据以及与倡导团体、卓越中心和关键意见领袖的密切接触 [23][24] 超过15个试验中心被确定，许多中心拥有100名以上符合诊断的患者，这些患者可能符合B部分试验资格 [25] 最佳情况下，可能在3个月内招募所有15名患者，保守时间线为3至6个月 [26] 许多中心已确定多名患者，并对该基因治疗项目表现出浓厚兴趣 [27] 本季度已为首名患者安排了给药时间，并预计其他患者将在本季度于多个中心入组 [28] 一些中心可能能够以交错并行方式为多于一名患者给药，进一步加速时间线 [29] 问题: 对明年上半年更长期数据的期望，以及与FDA就成功最低阈值达成的共识 - 回答：计划在2026年上半年提供更新，目标是让所有12名患者拥有12个月的数据，以与6个月时间点进行比较，并继续提供安全性资料更新 [33][34] 关于FDA一致性，公司遵循了FDA9月发布的关于基因治疗项目的指南，在试验开始前就统计分析计划达成一致 [35] 公司已提交统计分析计划并回答了所有后续问题，FDA确认没有其他未决问题 [36] 试验设计（n=15，应答者定义为获得或重新获得一个里程碑，33%应答率阈值）与提交的统计计划相关联，公司感到与FDA高度一致 [37] FDA内部标准操作规程要求主任级别参与此类会议，公司对进展充满信心 [38] 问题: 关于年轻患者（2-6岁）与年长患者（6岁以上）疗效数据的考量，以及年轻患者安全性数据发布的时间安排 - 回答：主要目标是在提交BLA时纳入2-5岁人群数据，以获得广泛的标签（2岁以上） [43] 与FDA的讨论已确定，针对该人群的研究将侧重于安全性，并收集一些疗效数据，但公司提议可以从6岁以上人群外推疗效数据以获得标签包含，FDA已同意此方法 [44] 预计在与FDA达成一致后，于2026年中期开始给这些患者用药 [45] 主要目标是在批准时获得涵盖全人群的标签，而无需等待该人群的具体疗效数据 [45] 问题: FDA对视频审查方法的指导，以及该领域公司是否接受相同指导 - 回答：FDA非常关注主要终点数据收集的严谨性，包括高保真度和评估者间高可靠性 [48] 公司进行了多中心试点，测试其发育里程碑评估方法并由多名中心评估者进行，并将此作为数据包的一部分提交，以证明其方法的严谨性 [48] 假设任何进入关键试验的公司都将被要求达到视频证据和中心裁定的最低标准，但关键在于公司已通过其A部分研究和试点测试验证了其方法 [49] 问题: 在欧洲的计划或与EMA就B部分适用性的讨论更新，以及中期分析与最终12个月分析的成功标准是否相似 - 回答：当前重点是美国市场 [53] 公司一直在与欧洲和英国监管机构进行对话，随着A部分和B部分数据的生成，将进一步明确方案 [54] 进入欧洲有多种选择，公司希望在采取行动前观察政策动向 [55] 长期目标是进入欧洲，但会以深思熟虑的方式推进 [56] 问题: 关键试验额外站点的机构审查委员会批准时间表，以及年底前预期入组患者数，以期明年年底获得数据 - 回答：将在2026年第一季度或春季提供更明确的信息 [58] 针对年轻患者的研究将少于15名患者，是一项新方案，需要经过合同、机构审查委员会批准等流程 [60] 许多中心希望参与，预计不会有问题，但首要任务是与FDA就方案和统计计划达成一致，并确保操作效率不影响6岁以上人群的入组 [61] 预计两条研究线（年轻患者安全研究，年长患者关键试验）的时间将协调，以便将年轻患者数据与年长患者关键数据一同纳入BLA提交，目标是获得广泛标签 [61] 问题: 对FDA整体氛围的看法，以及针对年轻患者给药剂量的考量（因固定剂量可能导致相对暴露量增加） - 回答：关于剂量，将使用10^15载体基因组，但会根据脑体积进行调整，以确保年轻患者按每公斤计算的剂量不超过已安全给药的剂量 [67] 关于FDA，公司认为其方法与新领导层下的FDA期望一致，引用了9月关于在试验开始前就方案和统计分析计划达成一致的指南 [70] 公司已根据从首次人体研究中获得的认知和自然史分析，提出了前瞻性关键试验方案，并与FDA合作获得了认可 [71] 公司遵循了FDA的内部标准操作规程，并感到已满足所有要求 [72] 公司未采取事后分析数据的方式，而是启动了新的研究，这种方法被认为更传统 [73] 在Prasad博士和Kumar博士领导下，细胞与基因治疗中心的团队遵循了再生医学先进疗法认定和突破性疗法认定的精神，互动富有建设性 [76] 突破性疗法认定的内部标准操作规程要求主任级别知晓并审查请求，公司基于数据驱动的方法感到获得认定是积极的信号 [77] 公司相信数据是硬道理，并将继续保持与FDA的透明沟通 [78] 问题: 商业布局规划、准入进展里程碑，以及28个发育里程碑中哪些对医生群体临床接受度或准入更重要 - 回答：所有28个里程碑都是与关键意见领袖和倡导团体共同选定的，对患者具体情况都相关 [85] 与家长沟通时，沟通技能是首要关注点 [86] 补充分析的目的是显示在28个里程碑之外，通过其他评估量表也观察到了多种其他改善，这些都将纳入最终提交给FDA的资料包，并与支付方讨论 [87] 试验设计采用患者自身对照，每个里程碑对患者、家长或护理人员都重要，都影响日常生活活动 [89] 希望随着B部分数据收集，不会有患者被遗漏 [90] 关于商业机会，患者数量庞大未被充分认识，公司正在进行索赔数据分析等工作 [91] 公司认为能够证明神经发育疾病（包括成人）功能改善是重大机会，其终点对支付方具有说服力 [92] 商业团队经验丰富，首席商务官David McNinch拥有丰富经验，向曾参与Zolgensma上市的首席商务官Sean McCullough汇报 [94] 医学事务团队同样实力雄厚 [95] 问题: 统计计划细节，鉴于试验设计新颖且无外部对照，p值如何得出；基于中期分析提交申请的风险 - 回答：评估并非主观，而是客观的，基于严谨分析的自然史数据，且FDA已接受该自然史分析 [100] 评估过程通过视频记录，并由盲态中心评估者严格评估，6个月和12个月分析由不同的评估者进行 [101] 6个月中期分析需所有15名患者达到6个月时间点后才揭盲并向FDA提交数据，同时研究将继续进行至12个月 [102] 6个月中期分析对p值影响不大，因为α损失很小 [102] 33%的应答率是达到主要终点所需的标准，无论是6个月还是12个月分析 [103] 从临床角度看，任何患者获得一个里程碑都是奇迹般的 [103] 问题: "重新获得"里程碑的精确定义，以及若6个月中期数据阳性，何时可以开始提交BLA - 回答： "重新获得"指的是患者在6岁后失去的功能（如无需支撑坐下），治疗后重新获得该功能 [110] "获得"指的是患者从未有过的功能（如使用手指拿勺子吃饭），治疗后首次获得该功能 [111] 这几乎是黑白分明的，使得临床医生、盲态视频评估者以及FDA的评估变得容易 [111] 整个视频记录、中心评估、盲态等方法源于公司团队先前在AveXis（Zolgensma）的经验 [112]