公司及行业 * 公司为Foghorn Therapeutics (FHTX)，专注于通过靶向染色质调控系统（特别是BAF复合物）来开发癌症疗法 [2] * 行业为肿瘤靶向治疗，专注于染色质调控这一 historically underappreciated 的生物学领域，约50%的癌症与染色质调控的依赖性或其基因突变相关 [2] 核心观点与论据 SMARCA2/4项目 (FHD-909，与礼来合作) * 科学原理：针对SMARCA4功能丧失的癌症，通过选择性抑制SMARCA2，建立合成致死关系，类似破坏独轮车的唯一轮子 [6][7] * 临床需求：在IV期转移性非小细胞肺癌患者中，SMARCA4突变患者对一线治疗（检查点抑制剂+化疗）的反应率从约40%降至约20%，无进展生存期和总生存期显著降低 [7] * 市场机会：约10%的非小细胞肺癌患者存在SMARCA4突变，其中约50%-70%为功能丧失突变，美国每年约22,000例新诊断患者中，潜在患者数约11,000-17,000名 [8] * 临床进展：一期研究于2023年10月开始，由礼来负责运营，目前尚未达到最大耐受剂量，预计2026年上半年可能进入剂量扩展阶段 [15][16] * 差异化优势：与Prelude Therapeutics已终止的SMARCA2降解剂相比，FHD-909旨在实现IC90的持续靶点覆盖，而Prelude的降解剂在临床前和临床数据中显示靶点抑制不足（约80%降解）且存在动力学问题 [11][12][13] * 开发路径：期望看到单药疗效，但最终计划是与pembrolizumab等药物联合用于前线治疗 [18][19] 内部管线项目 (CBP/EP300) * 机制与挑战：CBP和EP300是高度相似的组蛋白乙酰化调控蛋白，历史研发成果多为双抑制剂，但会引发骨髓抑制（如血小板减少症、中性粒细胞减少症） [21][22] * 开发策略：公司分别开发了CBP选择性降解剂和EP300选择性降解剂，旨在避免双靶点抑制带来的耐受性问题，CBP项目处于剂量范围确定研究阶段，EP300项目落后约6-9个月 [22][23] * 市场机会： * CBP：针对EP300突变功能丧失的癌症（如子宫内膜癌、卵巢癌），美国约20,000-25,000名患者；在ER阳性乳腺癌中也观察到依赖性 [23] * EP300：在血液恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤）中显示出依赖性，市场潜力巨大 [24] * 外部验证：CellCentric的双溴结构域抑制剂在多发骨髓瘤中显示出70%以上的反应率和9个月以上的持续时间，为通路有效性提供了验证 [26] ARID1B项目 * 靶点验证：ARID1A在约5%的实体瘤中发生突变，是顶级合成致死靶点之一，但 historically intractable [27] * 平台能力体现：利用公司平台成功制备了包含ARID1A/1B的大型分子复合物进行筛选，获得了选择性结合物并转化为降解剂，计划在2026年实现体内概念验证 [28][29] 其他重要内容 * 平台优势：公司平台能够处理传统上难以成药的靶点（如缺乏酶活性的ARID1A/1B），通过筛选完整复合物发现选择性化学物质 [28][29] * 合作策略：对于需要联合研究且开发成本高的项目（如SMARCA2），公司采取与礼来等大型药企合作的策略以分担风险和成本 [10] * 安全性考量：对于SMARCA2/4靶点，关注点在于避免同时抑制SMARCA4导致的类似化疗的耐受性问题（如疲劳、肌肉无力） [17]