公司概况与核心项目 * 公司为Acumen Pharmaceuticals (NasdaqGS:ABOS) 专注于为阿尔茨海默病患者开发新的治疗方案 [1][2] * 核心项目是sabirnetug (ACU193) 一种高选择性靶向突触毒性Aβ寡聚体的单克隆抗体 [2] * 正在推进一项稳健的二期研究(ALTITUDE AD) 预计明年下半年读出数据 同时也在开发皮下注射剂型 [2] * 公司与日本制药公司JCR达成合作 结合JCR的转铁蛋白载体技术与Acumen的寡聚体靶向抗体 旨在开发增强脑部递送的疗法 [2] 科学假说与机制 * 公司的科学假说认为 Aβ肽的可溶性聚集体(主要是Aβ寡聚体)是减缓阿尔茨海默病病理进展的一个独特且可能有效的靶点 有望为患者提供更具吸引力的风险获益特征 [3] * 公司将阿尔茨海默病视为一种突触缺失疾病 认为寡聚体在破坏神经元功能、突触健康及诱导神经退行性过程中扮演了有害且重要的角色 [5] * sabirnetug旨在中和寡聚体的毒性 在实验模型中显示出结合多种大小和构象的寡聚体并减轻其毒性的能力 [6] * 与主要结合斑块的其他Aβ抗体不同 公司强调区分所相互作用的Aβ类型的重要性 认为较小的寡聚体对神经元和突触具有高度毒性 [7] 一期研究(INTERCEPT AD)关键数据 * 一期研究在48名暴露于药物的患者中仅出现5例ARIA(淀粉样蛋白相关成像异常) [9] * 使用一种新型ELISA测定法测量脑脊液中与sabirnetug结合的Aβ寡聚体复合物 证实了靶点结合 且信号随剂量递增而增加 [9] * 在高剂量组(25 mg/kg每两周一次和60 mg/kg每四周一次)仅三次给药后 淀粉样蛋白PET信号显示约20%-25%的减少 其幅度和斜率与Leqembi一致 [10][11] * 脑脊液生物标志物显示Aβ 40/42比率正常化 p-tau181水平发生改变 两种突触标志物(神经颗粒素和VAMP2)均向有利方向变化 其中VAMP2在三个多剂量递增队列中均达到名义显著性 [11] * 血浆中的类似分析物(Aβ, p-tau217, GFAP)也显示出趋势 但数据波动较大 [12] 二期研究(ALTITUDE AD)设计与假设 * 二期研究设置了两个剂量：35 mg/kg和50 mg/kg [13][14] * 35 mg/kg剂量主要靶向低丰度的寡聚体物种 可能对斑块影响较小 但安全性更优(ARIA风险更低) [14][18][19] * 50 mg/kg剂量在高效结合寡聚体的同时 也可能与斑块相互作用或结合斑块相关的寡聚体 预计其斑块减少效果与Leqembi相似 [14][17] * 研究被设计为一个实验 旨在验证不同结果：35 mg/kg可能具有相同的疗效但更好的安全性 而50 mg/kg在斑块和寡聚体上均有强效作用 可能驱动更好的临床疗效 [18][19] 竞争格局与市场定位 * 公司相信 基于sabirnetug在静脉注射、皮下注射或增强脑部递送形式下具有吸引力的风险获益特征 其有望成为不断发展的治疗格局中的首选治疗方案之一 [20] * 抗Aβ治疗将是解决淀粉样蛋白病理的基石 公司针对毒性寡聚体的产品有望在未来的治疗组合中扮演独特且有临床价值的角色 [20] * 公司指出竞争对手trontinemab仅为静脉注射 无法实现皮下给药 这意味着其仍需依赖静脉注射的基础设施 [24] * 公司认为阿尔茨海默病领域存在巨大的未满足需求 市场正在增长 并有改进空间和容纳其他方案的机会 [21][22] 皮下制剂与JCR合作 * 皮下注射剂型已完成一期研究 较低剂量更容易实现 但公司认为也存在实现高剂量皮下给药的潜在路径 [22][23] * 与JCR的合作专注于转铁蛋白受体介导的转运 公司认为这是经过最充分临床验证的增强脑部递送靶点 [29] * 合作结合了JCR的载体技术和Acumen的抗体载荷 旨在提高脑部药物递送效率 可能带来不同的疗效信号、减少给药剂量、并可能改善安全性(如降低ARIA发生率) [31][32] * 公司预计在明年初获得临床前数据包 以支持开发候选物的选择 并希望至少有两种构建体值得进入IND申报 enabling研究 [30][33] 二期数据读出预期与未来发展 * 当前已获批药物在18个月内显示25%-30%的疾病延缓效果 ARIA发生率在10%-12%左右被视为基准水平 [34] * 公司在一期研究中观察到6名ApoE4纯合子患者暴露于药物后均未发生ARIA 这与统计预期不符 值得在二期结果中关注 [34] * 公司认为sabirnetug等靶向寡聚体的药物可能特别适用于疾病早期(临床前阶段)患者 因为寡聚体在斑块形成早期即已升高和显著 [35][36] * 若二期数据积极 公司预计为三期临床和上市准备寻求合作伙伴 因其为62人的小型公司 合作伙伴有助于优化执行和加速开发 [38][39] * 公司与Lonza在生产方面保持长期合作 并采取分阶段投资的策略 以最小化二期与三期研究之间的空档期 [39] * ALTITUDE AD研究已完成入组 首批患者已进入开放标签扩展期研究 [40]