公司概况 * Monte Rosa Therapeutics是一家专注于开发分子胶降解剂的生物技术公司 其技术平台针对传统上被认为不可成药的靶点 因为分子胶的作用机制不需要结合位点[2] * 公司主要聚焦于炎症和免疫学领域 同时在肿瘤学领域也有布局[2] * 公司拥有三个临床阶段项目 MRT-6160 是Vav1降解剂 已授权给诺华 预计将进入二期临床 MRT-8102 是NEK7降解剂 针对炎症和炎症小体 MRT-2359 是GSPT1降解剂 目前正与恩杂鲁胺联合用于前列腺癌的测试[3] 核心项目 MRT8102 NEK7降解剂 目标生物学与机制 * NEK7是一种激酶 但在激活的NLRP3炎症小体中起结构性或变构作用 是炎症小体组装所必需的组件[5] * 通过降解NEK7来阻止炎症小体组装 这与NLRP3抑制剂的作用机制有显著区别 NLRP3抑制剂是抑制已经激活并开始作用的炎症小体[5] * 分子胶降解剂具有催化作用机制 一个MRT-8102分子可以降解数千个NEK7蛋白分子 且该效应在化合物清除出系统后仍能持续数天 提供更持续和可靠的控制 避免了抑制剂可能存在的开关式效应风险[12][13] 临床前数据与安全性 * 在GLP毒理学研究中 在高达潜在人体等效暴露量200倍以上的最高剂量下 在犬类和大鼠中均未发现相关发现 表明分子风险极低[7] * 基于蛋白质组学实验 在高浓度下 只有NEK7本身被降解 并未影响NEK家族中的任何其他蛋白质 显示出高选择性[10] 临床开发计划与进展 * 一期临床试验包括三个部分 标准的单次递增剂量 多次递增剂量研究 以及针对心血管风险 定义为肥胖 且CRP升高的患者治疗部分[20] * 计划在明年上半年分享包含整个一期研究包 单次递增剂量 多次递增剂量和CRP研究 的数据[21] * 研究进展顺利 于今年7月启动[21] 未来开发方向与生物标志物 * 二期临床计划探索的潜在适应症包括动脉粥样硬化性心血管疾病 代谢功能障碍相关脂肪肝病 心包炎及其发作预防 以及痛风发作预防[23][24][25] * 由于不同疾病的炎症水平不同 预计需要对每个适应症进行单独的剂量探索[26][27] * 在一期临床中追踪的关键药效学生物标志物包括NEK7降解水平和CRP C反应蛋白 并参考了卡那单抗和Ventex研究中约60%的CRP降低效果作为基准[14][15][16] 也会观察IL1β IL18 IL6等细胞因子[16] 其他项目更新 MRT6160 Vav1降解剂 * 该项目已授权给诺华 预计将进入二期临床试验[3] MRT2359 GSPT1降解剂 肿瘤学项目 * 即将在未来几周内公布前列腺癌的更新数据 这是公司的下一个催化剂[1][28] * 早期数据显示 在3名具有AR改变的 经过重度治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中 观察到2例疾病稳定和1例部分缓解[29] * 计划公布的数据将包括20至30名患者 旨在平衡入组不同治疗背景的患者亚组 以指导下一步开发[30] 在重度治疗患者中观察到任何良好信号都被视为积极[32] 可能被忽略的细节 * 公司强调了其分子胶降解剂平台相较于传统小分子抑制剂或PROTAC降解剂在选择性上的潜在优势 因为其通过蛋白质蛋白质相互作用发挥作用 而非可能在不同蛋白家族中保守的结合位点[9] * 在讨论MRT-8102的临床开发策略时 公司提到会根据自身资源考虑将某些适应症 如心包炎和痛风 推进到终点[24] 这暗示了公司在资源分配上的考量