公司概况 * 公司为Alector Therapeutics (纳斯达克代码: ALEC) 是一家专注于神经退行性疾病的生物技术公司 [5] * 公司致力于开发针对阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病的疗法 [5] * 公司已推进5款药物进入临床阶段 [5] 核心技术与平台 (ABC平台) * 技术原理：公司利用转铁蛋白受体技术作为“特洛伊木马”，将抗体、酶和核酸等大分子递送至大脑 [12] * 技术优势： * 可将药物在大脑中的浓度提高10至50倍 [9] * 允许使用更低剂量进行外周注射，从而提高安全性 [9] * 使原本无法通过外周注射进入大脑的酶替代疗法和siRNA成为可能 [9] * 药物在大脑中分布更均匀，可进入裸药无法到达的深部区域 [10] * 可能减少副作用，例如罗氏抗体已显示可减少甚至消除ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）副作用 [10] * 技术优化： * 公司通过优化转铁蛋白结合亲和力（拥有千倍范围的亲和力可调）、结合表位和药物构型，以最大化脑渗透并最小化不良反应 [14][19] * 公司认为其选择的表位能显著减少贫血风险（贫血是该技术靶点介导的主要不良反应）[13][15] * 针对不同药物形态（抗体、酶、siRNA）优化了连接方式和药物构型 [18][19] 主要研发管线与催化剂 1. AL101 (与GSK合作) * 靶点/机制：前颗粒蛋白（progranulin）提升剂，前颗粒蛋白功能丧失是多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、帕金森病、ALS等）的风险基因 [5] * 适应症：阿尔茨海默病 [5] * 研发阶段：二期临床 [5] * 关键催化剂：预计在2026年上半年进行中期分析 [5][50] * 试验设计：试验为期18个月，主要终点为CDR-SB，同时关注淀粉样蛋白PET、Tau PET及p-Tau等生物标志物 [52][53] 2. AL137 (抗淀粉样蛋白β抗体) * 靶点/机制：靶向淀粉样蛋白β（Aβ）的抗体，结合了公司的血脑屏障技术 [6][24] * 适应症：阿尔茨海默病 [6] * 研发阶段：临床前，目标于2026年进入临床 [6][28] * 竞争优势： * 公司认为其抗体脑部浓度可比竞争对手高10-12倍 [14][24] * 采用吡咯谷氨酸结构域结合Aβ斑块，可能与礼来抗体类似，具有较强的斑块清除能力 [26] * 目标实现皮下给药，提高患者便利性和依从性 [25] * 临床计划：通过多剂量递增研究，在10-15名患者中快速评估淀粉样蛋白清除效果和ARIA风险 [31][32][33] 3. AL50 (GCase酶替代疗法) * 靶点/机制：葡萄糖脑苷脂酶（GCase）替代疗法，结合血脑屏障技术 [6][36] * 适应症：帕金森病（首要适应症），后续扩展至路易体痴呆 [36][40] * 研发阶段：临床前，目标于2027年启动首次人体研究 [39] * 科学依据：超过10%的帕金森病患者和高达30%的路易体痴呆患者与GCase功能丧失突变相关 [6][36] * 技术优化：对酶进行工程化改造，将其血清半衰期和活性提高了10-40倍，使其能够通过血脑屏障进入大脑并保持活性 [36][37] * 开发策略：将在健康志愿者中启动一期研究，并尽早纳入携带GBA1突变的帕金森病患者，以评估药效学标志物 [40][41] 4. siRNA项目 * 靶点：包括Tau、α-突触核蛋白、NLRP3等 [6] * 适应症：阿尔茨海默病（Tau）、帕金森病（α-突触核蛋白）等 [44] * 研发阶段：临床前 [6] * 开发逻辑：由于Tau和α-突触核蛋白的病理聚集主要发生在细胞内，抗体难以触及，因此siRNA可能比抗体更有效 [44][46] * 平台优势：结合血脑屏障技术，有望实现siRNA的外周给药甚至皮下给药，相比目前需要鞘内注射的ASO疗法，在安全性、便利性和药物分布均匀性上更具优势 [45] 行业竞争与市场观点 * 阿尔茨海默病治疗格局： * 第一代抗Aβ“裸抗体”（如lecanemab, aducanumab）已获批，能在18个月内延缓认知衰退25%-30%，但存在较高的ARIA风险，尤其是在占患者70%的APOE4阳性人群中 [22][23] * 罗氏已推出结合血脑屏障技术的第二代抗Aβ抗体（trontinemab），数据显示其大幅降低了ARIA风险，并显示出更快速、更广泛的淀粉样蛋白清除 [23] * 公司认为，结合血脑屏障技术的第二代抗Aβ药物将取代第一代裸抗体 [24] * 帕金森病治疗现状：目前仅有对症治疗药物获批，GCase仍是一个非常有吸引力的靶点 [40] 财务状况与资金规划 * 公司拥有约3亿美元现金，预计资金可支撑运营至2027年 [58] * 公司认为资金充足，足以推进多个ABC平台项目，并完成AL101试验，在资金耗尽前实现多个价值创造的里程碑 [58] 其他重要信息 * 开发经验：公司在阿尔茨海默病大型关键性研究以及针对同一靶点（前颗粒蛋白）开发不同适应症药物方面拥有经验，这些经验已应用于AL101项目的试验设计和运营中 [48] * 患者人群：除了携带GBA突变的帕金森病患者（美国超过10万名），公司认为其GCase疗法未来也有望惠及散发性帕金森病和路易体痴呆患者 [43]