行业与公司 * 行业：小核酸药物行业，涵盖反义寡核苷酸和小干扰RNA等主要技术路径[1] * 公司：涉及多家国内外公司，包括诺华、博望、麦维生物、瑞博生物、恒瑞医药、石药集团、悦康药业、齐元生物、博昂制药、精一药业、圣因生物、艾尔海德、Ionis、Adaltum等[1][2][12][30][31][32] 核心观点与论据 * 市场现状与趋势：小核酸药物市场热度持续提升，预计2025年将成为爆发元年，更多技术路径产品数据读出，商业合作活动增加[2] 国内IPO市场活跃，预计2026年一批优质小核酸生物科技公司将登陆港股，进一步带动市场情绪[2] 2024年和2025年，博望与诺华分别达成42亿美元和52亿美元的合作协议，显示临床早期管线价值凸显[1][12] * 技术优势与机制：小核酸药物通过靶向mRNA，干扰基因表达上游，突破了传统小分子和抗体药仅能调控约1% 的基因编码蛋白质的局限性[5] 具有强靶向特异性、高效长效作用机制以及序列预测能力等平台性优势[1][13] siRNA作用机制简单易预测，成药风险较低[7] 少量siRNA可多次循环切割同类mRNA，实现半年或三个月给药一次的深度降解目标[13] * 应用领域扩展：已从罕见病扩展至代谢、心血管等慢性疾病领域[1][4] 例如，PCSK9抑制剂Inclisiran销售额显著增长，标志着从小分子药物从罕见病向代谢性慢病转变[1][11] * 关键进展与催化剂：诺华与OncLive合作的siRNA产品Inclisiran在2024年销售额达7.5亿美元，预计2025年全年销售将超过10亿美元[1][11] 自2025年7月起，Inclisiran获批无需与他汀联用，将推动其更快增长[24] 本周瑞博生物即将在港股上市，同时艾尔海德的IHB SRA数据预计读出，将进一步催化市场情绪[2][3][29] * 研发挑战与解决方案：面临稳定性和递送效率两大挑战[2][14] 化学修饰（如磷酰胺骨架修饰、甲基化或氟取代）可提高稳定性，稳定时间从3个月延长至6个月或9个月将极大影响成药概念[14][15] GalNAc递送技术利用肝脏ASGR受体，实现了肝组织的高效、高选择性传输，是目前最成熟的技术[2][11][16] 肝外组织（如肌肉、CNS、肺、肾）递送仍需突破，但市场潜力巨大[4] * 前沿递送技术探索：抗体偶联小核酸递送技术受关注，例如诺华以120亿美元收购AOC公司[18] 未来新型配体（如脂质分子、特定多肽、小分子配体）有望提高对CNS、肺、骨骼肌等肝外组织的靶向递送效果[2][20] * 主要靶点与疗效： * PCSK9：单抗和小核酸均能降低50%至60% 的LDL-C水平，但小核酸可实现每6个月给药一次，优势明显[23] * LP(a)：siRNA疗法可降低LP(a)水平约93%，甚至超过100%，疗效优于小分子抑制剂（降低81%至85%）[25] * ApoC3：展示了小核酸在传统难以成药靶点上的巨大潜力，ASO和siRNA类药物不仅可治罕见病，还能广泛应用于慢性病如高甘油三酯血症[26] * ANGPTL3：单抗抑制剂可降低46% 的胆固醇和73% 的甘油三酯；小核酸疗法对甘油三酯降幅约50%-60%，对胆固醇降幅约10%-20%，但凭借长效特征和组合用药策略仍有前景[27] * 组合用药策略：双靶点组合用药策略（如PCSK9与APOC3 siRNA偶联）展示显著前景，协同效应优于各自独立使用[28] * 国内企业布局与机会：国内企业在慢性乙肝、降血压、降血脂等SRA项目上积极布局，并在差异化靶点（如齐元生物的IgA肾病相关siRNA）和技术上取得进展[2][31] 在下一代小核酸浪潮中，国内企业在非肝脏组织靶向（通过新脂质、多肽、小分子配体）和心血管代谢疾病领域具有前瞻性布局机会[21] 预计2026年将迎来研发突破和出海浪潮[2][33] 其他重要内容 * 药物类型与特点：成药性较强的主要有ASO和siRNA两种[6] ASO是单链，无需复杂递送机制，但机制多样带来较高不确定风险；siRNA是双链，需要特定递送机制，但作用机制简单、成药风险低[6][7] * 发展历程：经历一波三折，从1978年发现ASO，到2010年前后陷入低谷，再到2014年以来因GalNAc等肝脏递送技术引领新潮流，目前每年都有新产品获批[8] * 定价与市场：定价较高，第一年治疗费用约70万美元，之后每年约35万美元，主要因早期积累大量罕见病患者和高临床需求[9] 但销售可复制性较差，增加了研发风险[9] * 新药市场细分：主要分为代谢相关和心血管相关两部分，后者如血脂异常，靶点（PCSK9、Lpa、ApoC3）成熟且成药性确定性高[22] * 减重减脂新方向：2024年12月，vivo公司初期报告显示低剂量组在三个月内实现内脏脂肪和总脂肪降低，为未来减重减脂小核酸药物发展提供启示[29] * 全球领先企业：Adaltum是SRA领域龙头，布局广泛；Ionis是ASO领域龙头，正在转型；艾尔海德专注于慢性病，首个商业化管线于2024年10月获批，2025年一季度将有减重效果数据读出[30] * 专利环境：成熟的肝递送技术相关专利将在2029年到期，处于临床早期的公司届时药物研发进入商业化阶段可能正好与专利到期时间吻合[17]