公司信息 * 公司为Gain Therapeutics (NasdaqGM: GANX) [1] * 核心在研药物为GT02287 (亦写作GT-02287) [2][4] * 本次会议主要讨论其针对帕金森病的1b期研究数据更新 [1] 核心临床数据 (1b期研究第一部分) * 研究设计：1b期开放标签安全性及耐受性研究 分为两部分 第一部分为90天治疗期 第二部分为自愿的开放标签扩展期 总治疗期可达12个月 [5][8][26] * 患者情况：共筛选27人 入组21人 19人完成第一部分90天治疗 其中15人选择进入第二部分扩展研究 [9][26][27] * 主要疗效指标 (MDS-UPDRS)： * 在完成90天治疗的15名可评估患者中 MDS-UPDRS第2部分和第3部分综合评分平均改善2.2点 (第2部分改善0.6点 第3部分改善1.6点) [2][10] * 在13名患者中观察到了约4点的更好改善 有2名患者可能是异常值 [10] * 所有受试者在90天治疗期间多巴胺给药方案均未改变 [5] * 临床意义解读：公司认为在90天时观察到的MDS-UPDRS评分稳定化 是GT02287随时间推移减弱并阻止疾病进展的表现 预计持续治疗将带来显著的临床改善 [3] 帕金森病年进展的临床有意义改善阈值约为6点 (相较于安慰剂或无干预) [3] 核心生物标志物发现 * 关键生物标志物：葡萄糖神经鞘氨醇 (glucosylsphingosine, GlcSph) 被强调为比葡萄糖神经酰胺 (glucosylceramide, GlcCer) 更优的疗效预测和反应标志物 [15][18][35] * 作用机制证据： * GT02287调节大脑中葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 的活性 [4] * GCase活性的调节导致下游底物GlcSph的减少 GlcSph与帕金森病病理生理学高度相关 [4] * 在脑脊液 (CSF) 中 基线GlcSph水平升高的受试者经过90天治疗后水平显著下降 而基线水平在正常范围内的受试者则无变化 [37] * 血液中GlcSph水平在基线升高的患者中也出现下降 但CSF与血浆中的水平不相关 因此CSF是更可靠的CNS药物开发指标 [36][39] * 与临床评分的相关性：初步数据显示 CSF中GlcSph水平的降低与MDS-UPDRS评分的改善存在相关性 但样本量小需谨慎解读 [40][41][44] 药物定位与开发计划 * 药物类别：GT02287被定位为疾病修饰治疗 (disease-modifying treatment) 而非症状性治疗 因此不预期出现急性症状改善 需要更长的研究周期 (如12-18个月) 来证明其延缓疾病进展的效果 [28][31][32] * 目标患者群体： * 理想情况下希望治疗所有帕金森病患者 [49] * 但可能对特定亚群获益更大 例如携带GBA1基因突变 (约占帕金森患者的15%) 或CSF中GlcSph水平较高的患者 [8][45][49] * 未来可能将CSF GlcSph水平作为伴随诊断或分层标志物 [47] * 后续开发里程碑： * 1b期研究最终结果预计在2026年第三季度末/第四季度初 (约9月) 公布 [27][43] * 已向FDA提交IND并开始对话 计划在2026年第三季度初启动2期研究 [43][44] * 2期研究将测量基线CSF GlcSph水平和基因型 以验证其作为预测标志物的作用 但不会据此排除患者 [66][67] 专家观点与竞争格局 * 生物标志物重要性：外部专家 (Dr. Roy Alcalay, Dr. Peter Lansbury) 强调GlcSph是GBA通路的关键生物标志物 而调节GlcCer水平与帕金森病临床结局无关 [15][18][56] 预计未来针对GBA的帕金森病研究都将测量CSF和血浆中的GlcSph [56] * 监管路径展望：专家认为FDA目前不太可能同意将GlcSph作为替代终点用于加速批准 仍需基于UPDRS的传统3期研究 [54][56] 但积累更多数据后可能开启相关对话 [54][57] * 与LRRK2疗法的关系：GBA靶点因患者群体更大、病情更差 被认为是比LRRK2更易开发的目标 [61] 目前数据不支持GCase增强剂与LRRK2抑制剂的联合疗法 [62] * 影像学可能性：专家认为直接对大脑中的GlcSph或GCase活性进行成像在短期内 (5-8年) 非常困难 CSF测量是目前最佳手段 [63][64] 未来或可借助α-突触核蛋白成像作为间接代理标志物 [65] 其他重要信息 * 安全性：2名患者在1b期第一部分因不良事件停药 [27] * 作用机制细节：GT02287是一种分子伴侣 通过帮助GCase正确折叠并运送到溶酶体来增强其活性 而非直接激活酶 [69] 临床前数据显示其对线粒体功能有改善作用 [69] * 未来生物标志物探索：在更长期的研究中 将探索神经丝轻链 (NFL) 和α-突触核蛋白 (CSF seeding amplification) 等其他生物标志物 [70] * 管线进展：公司预计在2026年管线其他方面也会取得进展 [43]