公司信息 * 公司为BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT)，专注于开发针对RAS通路的小分子疗法，旨在治疗最具致命性的癌症[3] * 公司拥有强大的财务状况，资金足以支持运营至2028年[4] * 公司拥有多个临床阶段资产，预计在2026年将迎来多个重要的价值拐点[3] 核心产品管线与数据要点 BBO-8520 (KRAS G12C on/off抑制剂) * 作用机制：设计用于直接结合KRAS G12C的激活态（on-state）和非激活态（off-state），通过直接阻断效应物结合，可能有助于防止适应性耐药机制[12] * 单药疗效数据：在未接受过G12C抑制剂治疗的KRAS G12C非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为65%（17例患者中有11例），疾病控制率为100%[13] * 缓解持久性：在符合6个月随访条件的患者中，83%（12例中的10例）仍在接受治疗超过6个月，6个月无进展生存率为66%[13] * 安全性优势：显示出良好的安全性，特别是与off-stage抑制剂相比，肝酶升高频率低、级别低且短暂无症状[14] 至今未出现剂量限制性毒性、4级或以上治疗相关不良事件或治疗相关严重不良事件[14] * 与帕博利珠单抗联合疗效：在初治和经G12C抑制剂治疗过的患者中显示出早期疗效信号，分别有3/3和2/5例患者达到部分缓解[14] * 联合用药安全性：与帕博利珠单抗联合显示出可耐受的安全性，未观察到肝酶升高增加[15] 唯一一例3级AST/ALT升高被认为主要与合并用药有关[15] * 暴露量优势：BBO-8520的on-stage抑制使其在低系统暴露量下实现疗效，其暴露量远低于其他off-stage抑制剂（相比adagrasib和sotorasib低700倍以上，相比MK-1084和D3S-001低150倍以上，相比olomorasib和divarasib低10倍以上）[16] * 特殊人群疗效：在STK11/KEAP1共突变肿瘤患者中观察到早期疗效信号，5例初始患者均显示部分缓解[17] BBO-11818 (可逆性泛KRAS抑制剂) * 作用机制：是BBO-8520的近亲，是一种口服生物可利用的可逆性泛KRAS抑制剂，针对KRAS的激活态和非激活态，对KRAS具有高选择性[18] * 早期疗效：在剂量递增中显示出抗肿瘤活性，包括一例经治胰腺导管腺癌患者达到部分缓解，据公司所知，这是首次公开披露的PDAC患者单药泛KRAS缓解[6][7] * 安全性：在13例患者中治疗总体可耐受且可管理，无剂量限制性毒性，治疗相关不良事件主要为胃肠道相关[19] * 药代动力学：暴露量大致与剂量成正比，600毫克每日两次的剂量可覆盖G12D和G12V突变等位基因[19] BBO-10203 (RAS/PI3Kα通路“破坏剂”) * 作用机制：采用新颖机制，旨在抑制RAS与PI3Kα之间的物理相互作用，从而破坏RAS驱动的PI3Kα-AKT信号传导，而不抑制PI3Kα的激酶活性，且对任一伙伴的突变状态不敏感[20] * 安全性优势：单药治疗显示出高度差异化的安全性，无剂量限制性毒性、无治疗相关严重不良事件，且未观察到高血糖，即使在研究入组时未对HbA1c和血糖水平设限的情况下也是如此[22] * 剂量选择：基于安全性、药代动力学和靶点结合数据，选择500毫克每日一次作为扩展研究的推荐剂量[21] * 早期疗效信号：在结直肠癌（其中超过80%为三线或以后治疗）和HR阳性乳腺癌患者中观察到临床获益，部分患者出现肿瘤缩小[22] * 临床开发计划：将专注于联合策略，已启动与标准疗法的三个联合队列，并计划在今年晚些时候与BBO-8520和BBO-11818开展内部联合研究[10][21] 开发策略与未来展望 * 组合策略：公司的产品组合旨在实现协同作用，支持靶向KRAS组合策略，包括与标准疗法以及公司内部管线药物的联合[3] 公司相信其产品组合使其能够首次通过内部组合安全地实现对PI3Kα和MAPK的高水平同时抑制[10] * 目标患者群体：公司估计在美国每年约有250,000名患者可能从其疗法中受益[11] * 未来数据披露：公司预计在2026年下半年公布所有项目的最新数据，包括BBO-8520与帕博利珠单抗联合的更多疗效和安全性数据、BBO-11818的单药和联合数据，以及BBO-10203在多种肿瘤类型中的联合数据[24] 专家观点与竞争格局 * 挑战与机遇：专家指出，当前G12C off抑制剂的主要挑战是自身免疫性肝炎，且其发生率似乎与活性相关，这不利于未来的联合治疗[32] 专家担心在更大规模的随机研究中，由于缺乏经验丰富的研究者进行精细管理，毒性可能会被放大[33] * BBO-8520的差异化优势：专家认为BBO-8520在单药治疗中显示出同类最佳的约65%缓解率，且未出现自身免疫性肝炎信号，在联合治疗中也未出现，实现了高效力与低毒性的结合[34] 即使在olomorasib等强效药物进展后的患者中观察到缓解，也进一步支持了该分子的潜力[35] * 竞争前景：专家推测，最终胜出的将是像BBO-8520这样强效且无毒的药物[35] 其他重要细节 * 临床试验设计：BBO-8520的OncRAS 101是一项开放标签、多中心全球1期研究[12] BBO-11818的CONCUR 101研究正在评估其在局部晚期或转移性KRAS突变实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性[18] BBO-10203的BRINCL-101研究是一项多中心开放标签1期研究[21] * STK11/KEAP1患者背景：早期显示疗效的5例STK11/KEAP1突变患者均未接受过KRAS G12C抑制剂治疗[38] * 开发路径考量：对于一线G12C突变非小细胞肺癌，公司认为如果拥有非常好的G12C抑制剂，在早期治疗环境中可能不需要化疗，但将继续根据2026年产生的更多数据进行评估[28] * TPS评分活动：早期数据显示，BBO-8520在非常低的TPS评分患者中也有活性和缓解[31]