罗氏公司电话会议纪要分析 涉及的行业和公司 * 行业：生物制药、神经科学、多发性硬化症治疗领域 [2][9] * 公司：罗氏公司，专注于多发性硬化症治疗管线，核心产品包括Ocrevus和研发中的fenebrutinib [1][4] 核心观点和论据 Ocrevus特许经营现状与前景 * Ocrevus是目前排名第一的新品牌药物，正在治疗45万名患者 [5] * Ocrevus是首个也是唯一获批用于RMS和PPMS的每年两次给药的抗CD20药物，提供静脉和皮下两种给药方式 [5] * Ocrevus Zunovo（皮下注射剂型）在2025年第四季度加速增长，全球总增长中超过50%由该剂型驱动，超过60%的皮下注射量来自社区诊所，约50%的皮下注射新患者是新品牌患者 [6][7] * 公司预计Ocrevus Zunovo到2029年将带来20亿瑞士法郎的增量销售机会，峰值销售额将超过20亿瑞士法郎 [6] * 公司正在开发高浓度Ocrevus制剂，结合创新的体上注射器，预计2028年上市，旨在实现家庭给药甚至每年两次的自我给药 [7][8] Fenebrutinib临床数据与差异化优势 * Fenebrutinib在PPMS的3期FENtrepid研究中达到了相对于Ocrevus的非劣效性主要终点，显示出12%的残疾进展风险降低 [24] * 从第24周开始，fenebrutinib组曲线与Ocrevus组分离，并在研究剩余时间内持续分离，数值上更优 [24] * 在基线无钆增强病变的患者亚组中，观察到最有利的治疗效果点估计值 [28][29] * Fenebrutinib是MS领域唯一处于后期开发阶段的非共价、可逆BTK抑制剂，具有高选择性和优化的药代动力学特征 [13][14] * 该药物具有高中枢神经系统渗透性，是唯一能在中枢神经系统中达到B细胞和小胶质细胞接近最大抑制的BTK抑制剂 [15] * 在RMS的2期FENopta研究中，观察到复发率降低至约每17年1次复发，并几乎完全抑制了GAD病变 [16] * 公司对即将在2026年第一季度公布的RMS 3期研究FENhance 1结果充满信心，因其与FENopta和FENhance 2的数据一致 [15][16] 多发性硬化症治疗策略与管线 * 多发性硬化症存在巨大的未满足医疗需求，约30%的患者仍在使用口服或低效治疗，30%的患者持续进展 [10] * 公司的战略是治愈多发性硬化症，愿景是阻止、逆转和预防该疾病，通过开发卓越性、生物标志物、独特的DIA合作以及两个研究部门pRED和gRED的目标发现来实现 [12] * BTK抑制剂具有双重作用机制，可同时针对由B细胞驱动的急性炎症（复发生物学）和由巨噬细胞/小胶质细胞驱动的进展生物学，有潜力影响复发性和进展性疾病 [13] * 除了fenebrutinib，公司还在开发其他有前景的MS治疗选择，包括处于1期的Brain Shuttle CD20、针对CD19/CD20的CAR-T疗法，以及处于2期与Ocrevus联合使用的MAGL抑制剂 [16][17] 安全性数据与风险管理 * FENtrepid研究中，fenebrutinib组与Ocrevus组在总体不良事件和严重不良事件方面没有不平衡 [30] * 然而，fenebrutinib组有更多致命事件（7例对比Ocrevus组1例），调查者评估认为这些死亡与研究药物无关 [30][32] * 因不良事件导致治疗中止的比例在fenebrutinib组约为14%，Ocrevus组为5%，其中绝大多数中止是由于方案规定的肝酶升高导致的停药 [30] * Fenebrutinib组肝酶升高频率更高，ALT超过正常值上限20倍的发生率为0.6%，Ocrevus组为0.2% [34] * 生化性Hy‘s Law病例在fenebrutinib组有2例，Ocrevus组有1例，但无确认的Hy’s Law病例 [34] * 可归因于fenebrutinib的ALT升高主要发生在治疗的前22周内，且所有病例均得到缓解 [35] * 公司引入了每两周一次的监测，成功预防了进一步的Hy‘s Law病例和高水平升高，并认为这与tolebrutinib的情况不同 [81][116] * 公司正在利用转化医学、早期研究和AI/机器学习能力，以识别有风险的患者，并致力于减少患者和医生的负担 [108][109] 市场定位与监管路径 * 临床专家认为，如果获批，fenebrutinib可广泛应用于所有正确诊断的PPMS患者，无论其是否有局灶性炎症病变 [43] * 该药物有潜力成为PPMS和RMS的一线治疗选择，特别是作为一种口服高效药物，可同时针对复发和进展生物学 [60][89][145] * 公司认为，基于fenebrutinib的获益、风险以及风险缓解措施（如每两周监测），存在获得监管批准的路径 [115] * 公司已与FDA分享所有数据并进行对话，FDA似乎认可fenebrutinib与tolebrutinib是不同的分子 [116] * 在商业模型中，公司考虑到MS市场存在多个BTK抑制剂在研，因此不预设fenebrutinib是唯一上市的药物 [127] * 市场机会包括：目前仍在使用低效口服药物的患者（尤其是在欧洲）、需要从抗CD20药物转换的患者，以及目前未接受任何治疗的约40%的MS患者 [128][129] 其他重要内容 试验设计与终点分析 * FENtrepid研究的主要终点是12周确认的残疾进展复合终点，包括EDSS、定时25英尺步行和9孔钉测试 [20][21] * 达到CDP-12的主要贡献者是定时25英尺步行，其次是EDSS和9孔钉测试 [25] * 然而，建立非劣效性的主要贡献者是9孔钉测试和CDP-12，定时25英尺步行贡献不大 [26] * 如果应用与ORATORIO-HAND研究相同的两部分复合终点（不包括定时25英尺步行），fenebrutinib相对于Ocrevus的风险降低将达到22%，HR为0.78 [27] * FENhance RMS研究也使用复合CDP作为残疾结局指标，同时会汇总两个RMS研究的EDSS数据进行分析 [138] * 复合终点是公司为更快检测残疾进展而选择的，并非FDA强制要求 [149] 竞争格局与疗效基准 * 与已显示对复发疾病疗效有限的共价BTK抑制剂（如evobrutinib和tolebrutinib）相比，fenebrutinib在复发疾病方面预计将高效 [59][100] * 非共价、可逆的特性、高效力、高选择性以及优化的PK曲线可能共同贡献了其不同的疗效特征 [101][103] * 对于RMS数据，公司预计基于与FENopta数据的一致性，ARR和GAD病变将出现非常显著的减少 [93] 患者人群与亚组分析 * FENtrepid研究入组了年龄18-65岁、EDSS 3-6.5分的PPMS患者，年龄上限高于其他进展型MS试验 [19] * 基线时，仅约10%-11%的患者存在局灶性炎症病变（钆增强病变），比例低于Ocrevus的ORATORIO安慰剂对照研究 [23] * 在基线B细胞计数低于10个/微升的患者（可能反映曾使用过抗CD20治疗）中，也观察到了fenebrutinib相对于Ocrevus的获益 [29] 数据披露与时间线 * FENhance 1（RMS）研究结果预计在2026年第一季度公布，如果顺利，数据可能在2026年4月的AAN会议上展示 [116] * 公司尚未分享FENhance 1研究中肝酶升高的具体数据，因为研究仍处于盲态，但总体在盲态人群中无理由预期会出现不同的数据 [46] * 在FENtrepid研究中观察到的死亡不平衡并未触发对整个项目的审查，因为独立数据监测委员会始终可以访问所有三期研究的非盲数据 [153]