公司：Gossamer Bio (NasdaqGS: GOSS) 药物：Seralutinib (用于治疗肺动脉高压，PAH) 研究：PROSERA 三期临床试验 (主要终点24周) 核心观点与论据 1. 主要终点结果：未达到预设统计显著性 * 在24周时，seralutinib组相比安慰剂组在6分钟步行距离上显示出约13.3米的数值改善，p值为0.032 [4] * 该p值未达到预先设定的统计显著性阈值0.025，因此研究在主要终点上未达到统计学意义 [4][12] * 治疗效应和统计参数被异常高的安慰剂反应和显著的区域异质性所稀释 [4] 2. 预设中高风险亚组显示积极结果 * 在REVEAL Lite 2风险评分≥6的中高风险亚组（共234名患者）中，seralutinib在24周时显示出20米的安慰剂校正改善，p值为0.0207，具有统计学意义 [5][17] * 该亚组占PROSERA研究患者总数的三分之二 [35] * 在关键次要终点（包括临床恶化时间、NT-proBNP）上，结果也一致倾向于seralutinib，4个关键次要终点中有3个的p值低于0.0125 [5] 3. 特定患者群体疗效突出 * 在结缔组织病相关的PAH患者亚组（约占美国PAH患者群体的30%）中，seralutinib显示出37米的安慰剂校正改善 [6][7] * 这与sotatercept的STELLAR研究中该亚组仅8米的改善形成鲜明对比 [6] * 在同时使用背景疗法sotatercept的少数患者（seralutinib组5人，安慰剂组1人）中，seralutinib组平均改善超过70米，显示出潜在的协同效应 [42][44] 4. 安慰剂反应异常且存在区域异质性 * 安慰剂组在24周时显示出13.5米的改善，远高于基于sotatercept的STELLAR研究预期的±2米 [12][96] * 区域分析显示，北美地区的安慰剂反应（-3.9米）更符合历史试验预期，且该地区的治疗效应最明显，安慰剂校正改善达25.9米 [16][118] * 拉丁美洲地区异常高的安慰剂反应（包括出现步行距离改善超过100米的“超级应答者”）显著压缩了汇总治疗差异 [16][67][69] 5. 长期数据（48周）显示持续改善与分离趋势 * 观察到48周时，继续使用seralutinib的患者持续改善，且与安慰剂组的曲线呈现持续分离趋势 [14] * 在拉丁美洲，虽然安慰剂组在24周改善40米，但在48周时该改善降至15米；而seralutinib组从50米改善提升至66米，显示出随时间推移的分离 [69] * 48周时，整体患者人群（seralutinib组57人，安慰剂组65人）显示出约30米的改善，使用ANCOVA分析p值为0.02，具有统计学意义和临床意义 [91] 6. 安全性与耐受性概况 * seralutinib总体耐受性良好，安全性特征与既往经验一致 [8][26] * 治疗中出现的不良事件在seralutinib组发生率为86.5%，安慰剂组为80.5% [24] * 最常见的TEAE是咳嗽（seralutinib组37%，安慰剂组13.7%）以及ALT/AST升高（seralutinib组分别为14.5%和14.0%，安慰剂组各0.5%） [25] * 导致停药的不良事件在seralutinib组更高，主要与肝脏不良事件和转氨酶升高有关（停药率7%） [24][130] * 实验室分析显示，13%的seralutinib患者出现≥3倍正常值上限的肝转氨酶升高（安慰剂组1%），通常发生在治疗前3个月，并通过停药或中断给药解决 [25] 其他重要内容 1. 公司战略与资源调整 * 公司决定暂停SERANATA三期试验（针对纤维化疾病）的入组，以优先将资源集中于分析PROSERA数据和推动PAH适应症 [9][78] * 暂停决定并非基于对seralutinib在纤维化疾病潜力的怀疑，相反，PROSERA结果强化了该潜力，尤其是结缔组织病亚组的结果 [9][76] * 公司计划与FDA接洽，讨论结果及其影响，并评估战略选择和资源分配 [8] 2. 研究设计与患者人群 * PROSERA是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球三期研究，入组了390名患者（安慰剂组193人，seralutinib组197人） [10][11] * 研究入组了经过重度治疗、普遍存在的PAH人群，其中55%接受三联或四联疗法，61%使用背景前列腺素类药物 [10] * 研究设计以REVEAL Lite 2评分≥5作为入组标准，但预设的亚组分析以中位数评分6为分界点 [34] 3. 监管沟通与下一步计划 * 公司认为，结合TORREY二期研究，现有数据构成了一个令人信服的数据包，证明了对高风险患者的临床意义 [56] * 公司指出，在未满足需求高的疾病领域，FDA有批准错过主要终点但属首创疗法的先例 [63] * 关键意见领袖对seralutinib的临床特征给予了明确支持 [101] * 正在等待CTFRi肺部成像研究（评估肺部血容量分布）的结果，预计在第二季度初获得，该结果将为数据解读提供重要背景 [31][55] 4. 财务状况 * 公司预计在第一季度末拥有约1.05亿美元现金 [62] * 有一笔可转换债券将于2027年5月到期，公司将与股东和债券持有人探讨方案 [128] * 合作伙伴Chiesi对该项目仍非常支持，并确认了其商业和财务承诺 [128]