财务数据和关键指标变化 - 截至2025年第四季度末，公司现金及投资总额为20.3亿美元 [22] - 2025年第四季度研发费用为2.949亿美元，较2024年同期的1.881亿美元增长56.8% [22] - 2025年第四季度一般及行政费用为6670万美元，较2024年同期的2820万美元增长136.5% [23] - 2025年第四季度净亏损为3.649亿美元，较2024年同期的1.946亿美元增长87.5%，主要原因是运营费用增加 [23] - 2025年第四季度净亏损中包含3370万美元的非现金股权激励费用、1260万美元与收购EQRx相关的权证公允价值变动费用，以及1190万美元与Royalty Pharma安排相关的非现金利息费用 [24] - 公司预计2026年全年GAAP运营费用将在16亿至17亿美元之间，其中包含预计1.8亿至2亿美元的非现金股权激励费用 [25] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司拥有4款靶向主要致癌RAS驱动因子的在研新药管线，包括daraxonrasib（RAS(ON)多选择性抑制剂）、elironrasib（G12C选择性抑制剂）、zoldonrasib（G12D选择性抑制剂）和RMC-5127（G12V选择性抑制剂） [8] - 公司有8项正在进行或计划中的III期注册试验，总计已有超过2500名患者接受过至少一种RAS(ON)抑制剂治疗 [8] - daraxonrasib (胰腺癌)：正在三项随机注册研究中评估，覆盖不同治疗线数。RASolute 302（二线治疗）全球入组已完成，预计2026年上半年读出数据 [10]。RASolute 303（一线治疗）和RASolute 304（辅助治疗）已启动 [11] - zoldonrasib (胰腺癌)：在一线联合FOLFIRINOX的初步数据中，63%的患者达到部分缓解（已确认或待确认），疾病控制率为95% [12]。公司已启动一线注册研究RASolute 305，并计划在2026年下半年启动与daraxonrasib联合的RASolute 309研究 [13] - daraxonrasib (非小细胞肺癌)：全球随机试验RASolve 301正在入组，预计今年基本完成 [14]。公司计划在今年披露一线联合疗法的推进计划 [14] - zoldonrasib (非小细胞肺癌)：已获得突破性疗法认定，计划启动一线注册试验RASolve 308 [16] - elironrasib (非小细胞肺癌)：公司计划在今年分享其注册策略的更新 [16] - 结直肠癌：公司计划在今年提供联合疗法的数据可见性，以确定注册机会的优先级 [17] - 新药RMC-5127：首个人体试验已开始给药，预计2026年下半年确定II期推荐剂量 [18] - 新一代抑制剂RMC-055：临床前数据显示对产生daraxonrasib耐药的模型有效，计划今年开始临床开发，作为第五款临床阶段RAS(ON)抑制剂 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - 胰腺癌：超过90%的胰腺癌由RAS驱动，是公司的重点领域 [9] - 非小细胞肺癌：约30%的非小细胞肺癌存在RAS突变，其中18%为非G12C突变 [13] - 结直肠癌：约50%的结直肠癌患者存在RAS突变 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过发现、开发和交付针对RAS的创新型靶向药物，彻底改变RAS依赖性癌症的全球治疗方式 [7] - 公司通过其高效的“三复合物”平台发现新靶点，通过稳健的平行临床开发计划开发新药，并系统性地扩展商业化及运营能力，形成创新循环 [9] - 随着后期项目（尤其是daraxonrasib）向商业化推进，公司正致力于建立一个世界级的、端到端的全球肿瘤学企业，最初聚焦美国市场 [21] - 公司已组建了强大的领导团队，并已开始招募首批现场销售团队 [21] - 公司通过战略合作拓展研发，包括与Tango Therapeutics合作评估RAS(ON)抑制剂联合vopimetostat [17]，与百时美施贵宝合作评估daraxonrasib联合navlimetostat [18]，以及与Summit Therapeutics合作评估RAS(ON)抑制剂联合ivonesimab（PD-1/VEGF双特异性抗体） [18] - 公司认识到持续投资新方法的重要性，其发现团队正在开创包括RMC-055在内的新型RAS(ON)抑制剂，旨在克服耐药性 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年是公司的关键一年，2026年有望产生重大影响，目标是建立针对RAS依赖性癌症的行业领先的全球靶向药物业务 [27] - 公司相信其管线中的每种资产都有潜力改变这些难治癌症的治疗格局 [27] - 随着临床项目的关键里程碑、新项目进入临床、持续创新投资以及为首个商业化上市做准备，公司为未来奠定了良好基础 [28] 其他重要信息 - 公司与Royalty Pharma建立了创新的战略合作伙伴关系，根据协议可获得高达20亿美元的承诺资本，已于2025年6月收到首笔2.5亿美元的特许权货币化款项，未来仍有17.5亿美元承诺资本 [22] - daraxonrasib因其在胰腺癌领域解决重大未满足需求的潜力，获得了FDA的突破性疗法认定以及该机构的首批局长国家优先审评券之一 [10] - zoldonrasib也获得了突破性疗法认定，成为公司第三款获此认定的RAS(ON)抑制剂 [15] - 公司已将前瞻性财务指引从GAAP净亏损改为GAAP运营费用，旨在更直接地反映2026年的预期支出水平 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 关于daraxonrasib一线非小细胞肺癌联合疗法的推进计划 [30] - 公司仍高度致力于在肺癌（尤其是一线）开发daraxonrasib，目前正在对联合方案进行剂量优化和疗效测试，以获取启动大型III期试验所需的概念验证数据，计划在今年内提供更多信息 [31][32] - 与ivonesimab联合用药的开始也影响了公司对肺癌治疗的考量 [33] 问题: 关于二线胰腺癌试验（RASolute 302）的疗效指标和事件率 [36] - 该研究为总生存期事件驱动型读出，并针对总生存期设计把握度，因此对无进展生存期的把握度更高，届时会有中期分析结果。公司将直接与标准疗法进行比较 [37][38] 问题: 关于daraxonrasib在二线获批后，一线研究中对照组患者进展后使用daraxonrasib对总生存期结果的可能影响 [41] - 存在潜在风险，但标签本身不一定允许交叉，且存在超说明书用药的可能。公司通过时间（一线试验推进与产品获批存在时间差）和地理（美国以外地区早期可能未获批）因素来应对此风险 [42][43] 问题: 关于与百时美施贵宝PRMT5抑制剂的合作考量，以及与ivonesimab合作后续开发决策点 [46] - 与多个PRMT5抑制剂合作是包容性策略，旨在让公司的化合物能在更多背景下被评估，并非对特定抑制剂的倾向性表态 [48] - 关于ivonesimab，推进至后期试验的决策将是数据驱动的。该类抑制剂可能比第一代PD-1抑制剂更具优势，公司正处在该联合策略的前沿，将根据在手数据做出决策 [49] 问题: 关于RASolute 302是否已达到触发中期分析的事件阈值，以及对未来胰腺癌治疗格局的长期愿景 [52] - 公司未对中期分析事件阈值置评，表示数据揭盲后进行分析并披露 [53] - 公司通过多项研究（二线、一线、辅助治疗）全面覆盖胰腺癌患者，旨在为一线患者提供化疗自由的选择，并可能通过辅助治疗影响可治愈患者 [54][55] 问题: 关于ivonesimab联合研究的设计、覆盖瘤种，以及该组合如何体现公司应对标准疗法演变的策略 [59] - APEX研究涉及daraxonrasib、zoldonrasib和elironrasib三种RAS抑制剂，覆盖所有RAS、G12D和G12C人群。剂量递增阶段为全实体瘤，确定剂量后将在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌三个主要疾病领域进行扩展队列 [61][62] - 公司正在并行开发与Pembrolizumab等的组合，并与Summit合作确保率先评估RAS(ON)抑制剂与ivonesimab的联合。在非小细胞肺癌领域，Pembrolizumab是主导标准疗法；在胃肠道肿瘤领域，PD-1/VEGF双抗组合则开辟了重要机会 [63][64] 问题: 关于daraxonrasib一线非小细胞肺癌联合疗法的“其他选项”具体指什么 [68] - “其他选项”主要指随着ivonesimab的评估，可能影响一线治疗决策。同时，公司也在继续优化daraxonrasib联合Pembrolizumab和化疗的方案，并行推进以做出最佳决策 [69] 问题: 关于是否会将国家优先审评券用于二线胰腺癌适应症 [70] - 该审评券主要是基于已公开并与FDA分享的二线及三线数据授予的，因此公司预计会在RASolute 302数据读出的背景下使用该券 [73] 问题: 关于在胰腺癌研究中“进展后继续治疗”的概念、对研究方案的影响及对总生存期的潜在影响 [75][76] - 公司收到研究者基于临床判断在影像学进展后继续用药并观察到患者持续获益的轶事报告。从生物学角度看，RAS驱动持续存在，停药可能不合理。RASolute 302研究不允许进展后继续治疗，但在后续启动的早期线研究中，公司鼓励研究者评估这种可能性以收集更多数据 [77][79] 问题: 关于结直肠癌领域的战略和优先级，以及是否考虑通过合作或授权推进 [82] - 结直肠癌从未被降级，但其疾病高度复杂和异质性导致总体缓解率较低，且必须采用联合疗法，这使得确定明确的注册路径更具挑战性和耗时 [84][85] - 公司计划作为独立的全球组织运营，但若遇到合适的组合和合作伙伴，也可能考虑临床合作或其他业务安排。目前，基本计划是找出能产生最大影响的RAS(ON)抑制剂组合并推进至注册 [86] - 公司持续评估外部资产，但Steve Kelsey所述是基本点 [87] 问题: 关于新一代抑制剂RMC-055的作用机制和潜在定位 [89] - daraxonrasib的主要耐药机制并非新的点突变，而是通过其他途径（如原始突变等位基因扩增）重新激活RAS通路。RMC-055这类新抑制剂旨在解决这类问题。更多细节将在后续科学会议上公布 [90][91] 问题: 关于商业化准备和时间表 [93] - 公司对上市准备工作的推进感到满意，正在组建经验丰富的团队，已在美国、欧洲和日本实现广泛的组织准备，包括商业、医学事务、市场准入、市场营销和销售等职能的领导团队已就位，并已开始招聘销售团队 [95][96] 问题: 关于二线胰腺癌试验数据披露计划，如果无进展生存期中期分析未跨过预设边界 [99] - 公司暂无法提供具体答案，将根据数据情况决定适当的披露。研究以总生存期为主要终点，因此无进展生存期未跨界的可能性低于总生存期。可能出现无进展生存期跨边界而总生存期尚未有统计学意义的分裂结果，届时将做出适当披露决定 [99] 问题: 关于如何安排胰腺癌多项试验的入组以避免患者分流和突变代表性偏差 [102][104] - 将通过研究中心选择进行管理，三项试验均为全球性试验，公司会注意在各试验中公平地代表相应患者人群（RASolute 303为全人群，305和309为G12D人群）。不同试验的对照组方案（Gem/Nab-P或FOLFIRINOX）和地区治疗偏好将有助于患者分流。胰腺癌患者基数大，不缺乏患者来源，公司会注意避免三个试验在单个研究中心层面产生竞争 [105][106][107] - 胰腺癌中85%病例存在G12突变，多个试验不太可能造成显著偏差。各试验内部通过随机化实现对照组和治疗组的平衡 [108] 问题: 关于在RASolute 303试验中，不同RAS突变（如G12D、G12V、G12R）对化疗疗效的预期差异 [110] - 不同RAS突变在接受特定治疗（如Gem/Nab-P）时的表现差异并未明确确立，不同研究结果存在冲突。无论如何，潜在的生物学差异将在试验中通过随机化在对照组和实验组之间达到平衡 [111] 问题: 关于国家优先审评券带来的、超越突破性认定和实时肿瘤审评的额外益处 [114] - 公司未过多披露与FDA的互动细节。主要优势在于可能加快审评流程，但这取决于FDA。公司正与FDA审查团队保持建设性对话，将按要求提交数据，审评时间表由FDA掌握 [115][116]