公司：Alector, Inc. 核心平台技术：ABC (Alector Brain Carrier) 血脑屏障递送平台 * 专注于利用转铁蛋白受体作为穿越血脑屏障的载体，已开发7年[3] * 平台核心是选择特定的TFR表位（ABC表位），该表位在驱动强效脑摄取的同时，能显著改善与传统抗TFR抗体相关的安全风险（如网织红细胞耗竭和贫血）[6][7][9] * 该平台已验证可递送多种“货物”，包括抗体、酶和siRNA，总计13种不同的货物[4] * 平台的一个关键发现是小鼠与非人灵长类动物模型在亲和力与脑摄取关系上存在差异，NHP模型是更相关的筛选工具[12] 主要在研管线项目 1. AL137 (抗淀粉样蛋白β抗体) * 靶点/机制：结合了靶向淀粉样蛋白（聚焦焦谷氨酸化Aβ）的最佳表位和ABC技术，旨在通过具有完全活性效应功能（野生型IgG1）的抗体驱动小胶质细胞吞噬作用[13][15] * 临床前数据： * 脑摄取：在NHP中，与未使用ABC技术的裸抗体相比，在脑实质（血管耗尽部分）的抗体水平增加约30-32倍[19]；在额叶皮质的绝对脑摄取达到8.4 nM（剂量3 mg/kg），优于竞争对手（罗氏数据：2.2 nM，剂量10 mg/kg）[20] * 药效：在5XFAD小鼠模型中，能驱动Aβ42减少[17]；在体外，应用ABC技术后未减弱吞噬作用，反而略有增强[16] * 安全性：在NHP中，治疗剂量（3 mg/kg）和毒性剂量（30 mg/kg）下均耐受良好；治疗剂量下网织红细胞出现短暂减少，但在下一给药间隔（一周）前完全恢复，未观察到红细胞或血红蛋白下降[21][22] * 开发计划：计划在2024年底或2025年初提交IND，随后尽快启动首次人体试验；临床试验将同时评估静脉注射和皮下给药[22][42] 2. AL050 (GCase酶替代疗法) * 靶点/适应症：用于治疗GBA相关帕金森病和路易体痴呆，旨在递送GCase酶至大脑[22][23] * 技术特点：工程化改造的GCase酶，活性比野生型高约50倍，在血清样条件下的稳定性从不到6小时提高至超过一周[24]；与特定亲和力的TFR ABC配对，并使用无效应功能的Fc以增加安全性[24] * 临床前数据： * 药效：在野生型小鼠中单次给药后，GCase活性增加100%，超过使杂合子患者正常化所需的50%[25]；在GBA纯合子敲除小鼠中，有毒底物葡萄糖神经鞘氨醇持续减少超过4周[25][26] * 脑摄取与活性：在NHP中，应用ABC技术后，酶脑摄取增加5-18倍；更重要的是，在所有测试脑区，酶活性增加63%至132%，远超野生型水平的50%目标[27][28] * 安全性：在NHP中耐受性良好，无相关临床体征，对血液学无影响，甚至未观察到网织红细胞的短暂减少[28] 3. siRNA递送平台 (靶向tau、α-突触核蛋白、NLRP3) * 技术特点：利用ABC平台递送siRNA，实现外周给药（静脉或皮下），避免目前脑部siRNA递送依赖的不便给药途径（如鞘内注射）[30]；与Axolabs合作开发高效、特异的siRNA[30] * 临床前数据： * 概念验证：在SOD1小鼠模型中，静脉给药的ABC-enabled siRNA在多个脑区显示出比鞘内给药的C16修饰siRNA更强的基因敲低效果[32] * tau siRNA数据：在NHP中，重复给药（3次，3 mg/kg siRNA当量）后，siRNA在不同脑区的摄取达到40-130 nM，分布更广泛[34]；导致tau mRNA敲低高达70%，磷酸化tau蛋白（p-tau217）在28天时减少43%-64%[34][35]；在CSF中，tau蛋白水平在后续时间点（49天、70天）下降高达50%[35] * 安全性：即使在30 mg/kg siRNA当量的高毒性剂量下，也未观察到不良事件、血液学毒性参数（网织红细胞、红细胞）变化或肝酶/炎症蛋白升高[36] 其他重要管线与临床计划 * AL101：公司唯一一个非ABC平台驱动的项目，正在进行一项临床试验，预计在2026年底完成；独立数据监测委员会将在2024年上半年进行中期无效性分析，结果将是二元的（建议继续或停止），公司不会知晓效果大小或决策细节[2][45][46] * AL037：AL137的备份抗体，其TFR亲和力、PK和安全性特征略有不同，在脑摄取基准测试中也优于竞争对手[21] * 通用开发目标：所有ABC平台项目均以实现皮下给药为最终目标[14][38] * AL137临床开发计划：IND提交后，计划在健康志愿者中进行单次剂量递增研究（含皮下给药组），然后快速转向在早期AD患者中进行多次剂量递增研究；主要疗效读数为通过淀粉样蛋白PET测量的淀粉样蛋白清除程度，预计仅需10-15名患者即可显示效果；研究目标还包括证明皮下给药能在不引起显著ARIA和临床意义贫血的情况下清除淀粉样蛋白[42][43] 竞争对比与平台优势 * 与竞争对手对比：公司的抗TFR表位（ABC表位）不同于罗氏（Trontinemab）和Denali（ATV）使用的“表位B”，后者与效应功能强相关，易导致血液学毒性[6]；在脑摄取效率上，AL137在更低剂量下实现了比罗氏、Denali、强生和BioArctic的BBB递送抗体更高的绝对脑积累水平[20] * 平台安全性优势：通过独特的ABC表位设计，解耦了脑摄取驱动能力与下游效应功能（如ADCC），在多个项目中（尤其是结合沉默Fc时）显著改善了血液学安全风险[7][8][9][10][11]