电话会议纪要关键要点 一、 涉及的行业与公司 * 行业：生物技术/生物制药，专注于肿瘤免疫治疗 * 公司：Compugen (以色列生物技术公司)，及其合作伙伴 AstraZeneca (阿斯利康) 和 Gilead (吉利德) [1][3][79] 二、 关于TIGIT双特异性抗体 (Rilvegostomig / Rovagacimatib) 与阿斯利康合作项目 核心观点与项目概述 * Compugen 的 TIGIT 抗体 COM902 已授权给阿斯利康，用于开发双特异性抗体 Rilvegostomig (Rova) [3][13] * 阿斯利康正在进行11项针对 Rilvegostomig 的3期临床试验 [5] * 尽管其他公司的TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败，但公司对 Rilvegostomig 的成功仍有信心，原因在于其独特的抗体形式、联合策略和试验设计 [10][12] 成功信心的论据 * 抗体形式：Rilvegostomig 是 PD-1/TIGIT 双特异性抗体，采用 Fc 减效 (Fc-reduced) 设计 [10] * 协同结合：临床前数据显示，双特异性抗体比 PD-1 与 TIGIT 抗体联合使用更具活性 [13][20] * 高亲和力与对接策略：采用高亲和力的 COM902 (TIGIT端) 与较低亲和力的 PD-1 端结合，优先与 TIGIT 结合，实现对同一效应细胞上 PD-1 和 TIGIT 的共阻断 [13][18] * Fc减效的重要性：避免了效应细胞耗竭，可能带来更好的疗效和更佳的安全性，便于联合用药 [10][14] * 联合策略：阿斯利康采用了新颖的联合方案，特别是与抗体药物偶联物 (ADC) 联用，例如 TROP-2 ADC (Datopotamab deruxtecan) 和 Claudin 18.2 ADC，这是其他公司未测试过的 [11][23] * 试验设计：阿斯利康从其他公司的失败中吸取教训 [11] * 患者选择：专注于特定人群，例如在非小细胞肺癌试验中根据 PD-L1 状态和鳞状/非鳞状组织学分型选择患者，以获得同质化人群 [11][32] * 试验效力：可能更准确地根据 TIGIT 的效应幅度来设定试验效力，避免因低估效应而导致试验效力不足 [12][58] 临床试验分类与策略 * 在11项3期试验中，约有一半 (约4项) 并未将 Rilvegostomig 与 PD-1 抑制剂进行头对头比较，而是将其作为一种免疫肿瘤学 (IO) 骨架疗法，与新型疗法 (如ADC) 联合使用 [5][8] * 另一半试验则直接与 PD-1/PD-L1 抑制剂 (如帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐利尤单抗) 进行比较 [6][8] * 阿斯利康采取了“多管齐下”的策略，部分试验依赖 TROP-2 ADC 及其生物标志物 (QCS)，部分试验则面向更广泛的患者群体 [45] TROP-2 ADC 与生物标志物 (QCS) * TROPION-Lung10 是唯一一项结合了 TROP-2 ADC 和 Rilvegostomig，并应用了 QCS 生物标志物的试验 [35][36] * QCS 是一种基于人工智能的数字病理学生物标志物，不仅检测 TROP-2 表达，还分析其在细胞膜与细胞质中的分布，以识别可能更有效内化 ADC 的患者 [32] * 回顾性分析显示，在 TROPION-Lung01 研究中，QCS 生物标志物阳性患者的 TROP-2 ADC 临床疗效比所有患者更好 [33] 数据读出时间线 * 根据阿斯利康的指导，所有3期试验的数据读出都将在 2027年之后 [46] * 在2026年和2027年期间，可能会有非3期试验的数据读出，这些数据可能部分解释了启动这些3期试验的原因 [46] * 具体哪个试验最先读出取决于对照组的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)，目前难以精确预测 [47] 三、 关于TIGIT疗法先前失败原因的讨论 * 对于先前TIGIT单药或联合疗法在3期试验中失败的原因，存在多种假设 [48] * Compugen CEO 不倾向于认为失败仅是由于 TIGIT 与 PD-1 在 DNAM-1 共刺激通路上存在冗余，或是因为高水平的配体 CD155/PVR 导致 DNAM-1 表达下调 [52][53] * 他认为失败更可能与肿瘤微环境 (TME) 的组成有关，例如耗竭T细胞的数量，而TIGIT主要表达在耗竭T细胞上 [53] * 要取得3期成功，需要：1) 正确的药物形式 (如双特异性、Fc减效)；2) 正确的患者选择 (如 PD-L1 高表达)；3) 合理的试验设计和效力计算 [54] * 即使是在失败的 SKYSCRAPER-01 试验 (使用Fc激活型TIGIT) 中，在PD-L1高表达人群中，总生存期也改善了 7个月，风险比 (HR) 为 0.87，显示了一定的活性但不足以宣告成功 [57] 四、 关于内部核心项目 PVRIG 拮抗剂 COM701 MAIA 卵巢癌试验设计 * 试验阶段：2期 * 患者群体：铂类敏感、二线或三线治疗的卵巢癌患者，无标准维持治疗方案 [61] * 设计：随机、双盲、安慰剂对照、适应性设计 [62] * 40名 患者接受 COM701 单药治疗 * 20名 患者接受安慰剂治疗 * 排除了有肝转移的患者 [62][66] * 主要目标：证明 COM701 在选定人群中的单药活性，为后续注册或联合用药决策提供依据 [62][73] 选择该试验设置的依据 * 生物学基础：PVRIG 通路在卵巢癌中高度活跃，且 PVRIG 主要表达在干细胞样记忆T细胞上，而非耗竭T细胞，这使其能够驱动T细胞增殖并涌入肿瘤，包括免疫炎症程度较低的肿瘤 [63][64] * 临床信号：在既往铂类耐药、末线治疗的卵巢癌患者 (包括 PD-L1 阴性患者) 中，COM701 (单药或联合) 已显示出临床应答信号 [64][65] * 优化患者选择：当前试验选择更早期 (铂类敏感)、免疫系统受损较轻、无肝转移、肿瘤负荷较低的患者，旨在将末线观察到的活性转化为更早线治疗的持久疗效 [66][67] 预期与后续计划 * 试验效力：结合60名患者的随机数据与可靠的历史对照，旨在检测出明确的单药活性信号 [70] * 疗效预期：如果安慰剂组PFS约为 4-5个月，COM701 组若能实现 3个月 的PFS改善，将被视为具有显著的临床意义 [70] * 成功后的路径：若观察到强效信号，可能探索的路径包括：基于未满足的医疗需求寻求加速批准、开展确证性3期试验、或探索与贝伐珠单抗、PD-1抑制剂或ADC等的联合治疗方案 [73][75][76][77] 五、 关于IL-18结合蛋白项目 (GS-0321) 与吉利德合作 * 该计划已授权给吉利德 [79] * 临床进展：剂量递增研究已于 2025年初 首例患者给药，研究包括单药治疗以及与吉利德 PD-1 抑制剂 Zimberelimab 的联合治疗 [80] * 作用机制：不同于常见的细胞因子工程方法，该抗体通过阻断 IL-18 结合蛋白 (IL-18BP)，抑制这种抑制因子，从而释放肿瘤微环境中已存在但被抑制的 IL-18 活性，旨在在肿瘤局部激活免疫反应，同时避免全身性副作用 [81][82] * 数据与里程碑：公司未提供具体的数据读出时间表，但提及通常在不同临床试验阶段转换时可能达成里程碑 [83][84] 六、 关于Compugen的计算平台与早期管线 * 计算平台 (Unigen)：公司利用人工智能 (AI) 和多年积累的深度肿瘤微环境多组学数据，进行靶点发现和验证 [85] * 平台验证：该平台已成功发现并推动了 PVRIG、TIGIT (COM902)、ILDR2 等项目的开发 [86] * 早期研发：公司最大的团队专注于早期管线，正在探索新的生物学机制、药物形式和靶点，但仍专注于肿瘤学领域 [87] * 新项目展望：公司未提供新项目披露的具体时间指引，但表示在降低风险后会适时对外公布 [87]