研究背景 - DKK1在多种癌症中广泛表达，高表达与患者总生存期缩短相关，如在TCGA泛癌数据集中，DKK1高表达样本比低表达样本的总生存期约短2.5年，p值<0.0001 [4][5][6] - DKK1高表达还与胃癌/胃食管交界处癌患者对一线铂类+氟嘧啶类疗法反应不佳有关 [8] 药物作用机制 - DKN - 01可下调Akt信号，减少癌细胞存活和增殖，还能减少血管生成，上调关键细胞因子，重编程髓系来源的抑制细胞（MDSC）并降低其免疫抑制活性 [10] - DKN - 01与抗PD - 1有协同作用，可激活自然杀伤（NK）细胞和抑制MDSC细胞，增加PD - L1表达和T细胞浸润 [11] 前期研究成果 - DKN - 01与抗PD - 1和紫杉醇联合在胃食管腺癌（GEA）中显示出活性，如DKN - 01 +帕博利珠单抗在二线及以上治疗中，GEJ/GC的PR & DKK1 - high占比75% [12] 研究设计 - 评估DKN - 01联合替雷利珠单抗±化疗在晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中的安全性和抗肿瘤活性，分为A、B两部分 [15] - A部分为一线治疗，DKN - 01 +替雷利珠单抗/CAPOX，N = 25；B部分为二线治疗，DKN - 01 +替雷利珠单抗，N = 40 [16][17] 患者特征 - 总体患者（N = 25）中位年龄61.0岁，男性占76.0%，ECOG体能状态评分为0的占56.0% [20] - 肿瘤标本检测显示，1L（A部分）美国样本中，所有样本DKK1高表达占比57%（12/21）；2L（B部分）美国和韩国样本中，所有样本DKK1高表达占比33%（56/170） [23][24] 一线治疗结果 - 可评估的DKK1高表达患者均有部分缓解，mITT人群客观缓解率（ORR）为68%，DKK1高表达患者ORR为90%，DKK1低表达患者ORR为56%，DKK1未知患者ORR为33% [29][31] - DKK1高表达患者无进展生存期（PFS）更长，中位PFS为11.9个月，而DKK1低表达患者为10.7个月 [35] - DKK1高表达患者缓解持续时间（DoR）更长，中位DoR为10.7个月，而DKK1低表达患者为7.9个月 [38] 二线治疗结果 - 可评估的mITT人群中ORR包括5例部分缓解（PR，25%）和1例免疫相关PR [51] - mITT人群（N = 26）中，PR占19%，稳定疾病（SD）占15%，疾病进展（PD）占42%，不可评估占23% [53] 相关性分析 - DKK1高表达患者的反应与PD - L1状态无关，PD - L1低表达（CPS < 5）患者中ORR为79%，DKK1高表达、PD - L1低表达患者中ORR为100% [41][42] - DKK1和PD - L1表达在一线和二线胃/胃食管交界处腺癌中均无相关性 [44][60] 安全性 - 一线DKN - 01 +替雷利珠单抗+ CAPOX组合耐受性良好，毒性可控，常见DKN - 01相关不良事件多为低级别 [46] - 二线DKN - 01 +替雷利珠单抗组合在两种剂量下均耐受性良好，常见DKN - 01相关不良事件为低级别 [61] 结论 - DKN - 01 300 mg +替雷利珠单抗+ CAPOX作为一线治疗晚期GEA患者耐受性良好，临床活性令人鼓舞，疗效由DKK1高表达患者的ORR、DoR和PFS提升驱动 [63] - DKN - 01 300或600 mg +替雷利珠单抗作为二线治疗高DKK1表达的晚期GEA患者耐受性良好，有临床反应，600 mg组仍在招募患者 [63]