财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司持有现金及现金等价物1.818亿美元，而2021年12月31日为1.329亿美元 [29] - 2022年第四季度净亏损1490万美元，2021年同期为710万美元；2022年全年净亏损6910万美元，2021年全年为2730万美元 [29] - 2022年第四季度研发费用为1320万美元，2021年第四季度为450万美元；2022年全年研发费用为5410万美元，2021年全年为1900万美元 [30] - 2022年第四季度一般及行政费用为400万美元，2021年第四季度为270万美元；2022年全年一般及行政费用为1420万美元，2021年全年为810万美元 [35] - 截至2022年12月31日，公司普通股流通股约为2370万股，完全摊薄后流通股为2710万股 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 DMD项目（PGN - EDO51或EDO51） - 2022年9月，EDO51在健康志愿者的1期试验中，单剂量静脉注射后，在人体肌肉活检中展现出最高水平的寡核苷酸递送和外显子51跳跃，10mg/kg单剂量时外显子跳跃水平达1.4%，比此前公开数据中单剂量结果高7倍 [7][9][10] - 在非人类灵长类动物中，20mg/kg单剂量EDO51外显子跳跃水平为2.5%，4个月剂量后外显子跳跃水平增加到34.9%（14倍） [10][11] - 在mdx小鼠研究中，30mg/kg每4周给药，第四次给药后二头肌中外显子跳跃高达92%，肌营养不良蛋白产生高达82% [19] DM1项目（PGN - EDODM1或EDODM1） - 2022年12月公布IND启用的非临床数据，在DM1患者细胞中，EDODM1治疗减少了MBLN1在有毒CUG - DMPK病灶中的积累，在非临床模型中无脱靶效应，在小鼠模型中对含超过10个CUG重复的其他转录本水平无短期或长期影响，在非人类灵长类动物急性毒理学研究中，9mg/kg剂量水平下耐受性良好 [12][13] 早期临床前项目 - PGN - EDO53重复剂量研究中，单剂量后平均外显子跳跃水平为36.4%，重复给药后平均外显子53跳跃水平积累到57.2% [21] - PGN - EDO45和PGN - EDO44在野生型人类成肌细胞中显示出高水平的外显子跳跃 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 基于非临床和1期健康志愿者临床数据，公司计划在2023年启动两项临床试验评估EDO51在DMD患者中的安全性和有效性，包括上半年在加拿大启动开放标签2期13周多次递增剂量试验CONNECT1 - EDO51，预计2024年报告肌营养不良蛋白数据；下半年启动全球双盲、安慰剂对照25周多次递增剂量试验CONNECT2 - EDO51，有望支持EDO51加速批准途径 [15][17] - 2023年上半年，公司预计在美国和加拿大启动DM1患者的单递增剂量临床试验FREEDOM - DM1，预计2024年报告安全性、剪接错误纠正和其他临床数据 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为基于令人鼓舞的非临床和1期健康志愿者临床数据，有望在2023年多方面临床开发计划中抓住关键价值拐点，EDO51有潜力在DMD患者中驱动临床有意义的外显子跳跃水平，EDODM1有潜力驱动临床活性并提供良好的耐受性 [11][15] - 公司强大的现金状况预计可支持运营至2025年初，包括生成主要DMD资产EDO51的肌营养不良蛋白生产数据和主要DM1资产EDODM1的下游转录本剪接错误纠正数据 [29] 其他重要信息 - 2022年5月，公司在纳斯达克证券交易所上市，筹集1.229亿美元 [14] - 2022年，公司任命Laurie Keating和Habib Dable为董事会成员，Laurie担任董事会主席，并增加了高级管理团队关键成员 [14] - 公司将参加即将举行的投资者会议，包括3月28日的Stifel CNS Days、4月29日的Needham Healthcare Conference和5月11日的Bank of America Healthcare Conference [37] 问答环节所有提问和回答 问题1: 今年下半年启动的全球DMD研究是否与FDA沟通过，FDA是否要求特定数据才允许在美国启动，以及开放标签研究如何为关键研究提供信息 - 公司与监管机构进行了多次沟通，临床设计参考了监管机构意见，开展加拿大开放标签研究是为了尽快在2024年获得肌营养不良蛋白数据，该数据将整合到全球研究中，全球研究需进行6个月给药研究，相关毒理学研究将在今年年底完成，因此安排在下半年进行 [39][40] 问题2: CONNECT1和2研究计划评估的剂量组情况，以及考虑将剂量提高到或超过健康志愿者评估的最高15mg/kg剂量的可能性 - 公司认为10mg/kg剂量在单剂量研究中安全且耐受性良好，仅出现1级治疗突发不良事件，该剂量在多剂量研究中有望实现显著的外显子跳跃水平，一是单剂量10mg/kg外显子跳跃水平比此前人类单剂量最高水平高7倍，二是在非人类灵长类动物中，20mg/kg单剂量外显子跳跃水平为2.5%，4次给药后达35%，显示出外显子跳跃转录本的巨大积累，公司认为有机会提高剂量，会与监管机构沟通并将患者安全放在首位 [42][43] 问题3: CONNECT2研究计划测量的终点是什么，基因疗法获批对DMD加速批准和美国患者入组的影响 - 公司认为基因疗法获批对患者有益，可为年轻患者提供基线，DMD治疗需要多种疗法的综合治疗，外显子跳跃产品产生的肌营养不良蛋白与微肌营养不良蛋白不同，有机会为患者带来有意义的改变；CONNECT2全球随机对照临床试验将关注肌营养不良蛋白产生和安全性，还将进行广泛的临床评估，与监管机构的进一步讨论及这些终点的评估时机可能对加速批准很重要 [46][47] 问题4: 即将举行的DMD候选药物咨询委员会会议是否会讨论肌营养不良蛋白作为替代终点，FDA接受情况是否会改变，以及CONNECT2研究中肌营养不良蛋白产生评估的时间 - 即将举行的咨询委员会会议聚焦于微肌营养不良蛋白，与外显子跳跃剂产生的肌营养不良蛋白产品不同，外显子跳跃产生的产品约为天然分子大小的10% - 20%，包含正常肌营养不良蛋白的大部分正常结构域，在贝克患者中高表达时具有功能；CONNECT2研究将在基线和第25周进行肌肉活检，以了解约24周治疗后的肌营养不良蛋白产生情况 [50][51][53] 问题5: EDO51细胞穿透肽部分与R6G类似物相比，物理性质差异及驱动外显子跳跃水平增加的因素 - 公司的分子是小于20个氨基酸的线性肽，完全合成，包含三个基序，两个基序含精氨酸，精氨酸被非天然氨基酸隔开，赋予肽更大稳定性，中间夹着一个短的疏水核心，与聚精氨酸序列共同驱动肽 - 寡核苷酸进入细胞，研究和临床前工作表明，该序列不仅能更好地进入细胞，还能使寡核苷酸更好地进入细胞核 [55]