财务数据和关键指标变化 - 截至2023年12月31日，公司持有现金及现金等价物1.104亿美元，而2022年12月31日为1.818亿美元 [32] - 2023年第四季度净亏损1950万美元，全年净亏损7860万美元 [33] - 2023年第四季度研发费用为1630万美元，全年研发费用为6810万美元，第四季度研发费用增加主要归因于PGN - EDO51和PGN - EDODM1项目推进成本 [33] - 2023年12月31日止三个月的一般及行政费用为450万美元，全年为1660万美元，增加主要由于人员相关成本增加 [29] - 2024年2月9日，公司成功完成753万股普通股的包销股票发行，总收益约8000万美元，当前现金及现金等价物预计可支持运营至2026年 [28] - 截至2024年2月29日，公司约有3240万股流通股 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 DMD业务线 - 领先临床项目PGN - EDO51用于治疗适合外显子51跳跃疗法的杜氏肌营养不良症（DMD）患者，美国和欧盟约4200名患者适合该疗法 [7] - CONNECT1 - EDO51一期II临床试验已完成队列1（5mg/kg剂量）的患者招募，预计中期报告该队列初步数据，包括安全性、外显子跳跃和肌营养不良蛋白生成情况 [11][13] - 预计在5mg/kg剂量水平，CONNECT1 - EDO51试验中可看到肌营养不良蛋白水平比背景水平高出1%以上；10mg/kg剂量队列若能实现肌营养不良蛋白水平超过7%，将是DMD外显子跳跃疗法迄今实现的最高水平，模型预测该剂量水平可能实现超过9%的正常肌营养不良蛋白水平 [14] - CONNECT2 - EDO51是在英国开展的EDO51二期研究，预计2024年第三季度在英国开始队列1（5mg/kg剂量）患者给药，CONNECT1的5mg/kg队列初步数据公布后，预计在美国等其他地区开放试验点 [12] DM1业务线 - 临床项目PGN - EDODM1用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1），美国和欧洲超10万人受影响且目前无获批的疾病修饰疗法 [8] - 2023年10月FDA解除对EDODM1的临床搁置，目前在I期FREEDOM - DM1临床试验中，以5mg/kg相同剂量水平在包括美国在内的所有国家推进该疗法 [16] - 上个月EDODM1获FDA快速通道指定，预计2024年下半年报告至少5mg/kg剂量队列的初步数据，包括安全性、剪接校正和功能结局指标 [16][17] - 预计2024年下半年为DM1患者开放FREEDOM2 - DM1安慰剂对照多次递增剂量临床试验 [18] 临床前项目 - PGN - EDO53是领先的临床前项目，旨在跳过肌营养不良蛋白转录本的外显子53，针对约8%的DMD患者，团队将于2024年开展IND和CTA启用研究 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发潜在变革性药物，推进DMD和DM1项目通过临床试验，尽快为患者提供治疗 [7][9] - 公司认为DMD和DM1项目有潜力成为疾病修饰疗法，改善患者预后 [9] - 公司近期股票发行使其处于有利财务地位，预计现金可支持运营至2026年，以执行项目推进承诺 [10] - CONNECT1和CONNECT2的安全性和肌营养不良蛋白表达数据组合旨在支持潜在的加速批准途径，前提是与监管机构达成一致 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司团队在2023年推进多个临床项目取得进展，2024年及以后将继续成功执行运营，今年将有多个来自DMD和DM1临床试验的临床数据读出，是重要一年 [34] - 公司对DMD和DM1项目前景充满信心，认为有潜力实现高肌营养不良蛋白水平和剪接校正，改善患者状况 [13][14][17][19] 问答环节所有的提问和回答 问题: 请介绍PGN - EDODM1的作用机制，以及阻断风险方法是否会带来更特异的特征，对剪接校正和安全性有何影响 - 公司机制与其他降解致病和非致病DMPK的方法不同，靶向CUG重复序列，在细胞模型中可释放MBNL1、减少毒性病灶、显著纠正患者细胞剪接，在小鼠模型中可纠正剪接和肌强直，且在低风险剂量下可实现强大的剪接校正，避免非选择性敲低DMPK带来的毒理学挑战 [37][38][39] 问题: 即将公布的数据中，肌营养不良蛋白测量值是否为未调整值；5mg/kg剂量初始读数需比1%高出多少，才能有信心在10mg/kg剂量达到9%以上 - 计划报告高于背景的肌营养不良蛋白水平，因患者入组时内源性肌营养不良蛋白水平为0.5%，净增加很重要，5mg/kg剂量希望看到至少比背景高1%的水平；非人类灵长类研究显示，单次低剂量20mg/kg产生约2%外显子跳跃，四次每月给药后外显子跳跃增加到35%，表明从低水平有潜力实现更高外显子跳跃和肌营养不良蛋白生成，建模工作也支持这一观点 [42][43][44] 问题: 10mg/kg队列是否已开始患者识别工作；根据5mg数据公布时间，今年是否有望获得10mg队列数据 - 临床研究人员对CONNECT1临床研究热情高，已招募5mg/kg队列，预计年中公布该队列数据，招募情况更新后会提供10mg/kg数据公布时间指导，预计能及时公布 [47] 问题: 请讨论CONNECT1数据中，初始剂量外显子跳跃的初步动力学和速度，是否预期患者样本中会出现类似非人类灵长类的最大效应或平台期，外显子跳跃幅度随时间增加的预期如何；DM1方面，有意义的剪接校正幅度是多少，FREEDOM1下半年更新中功能评估的范围是什么 - 非人类灵长类数据显示，外显子跳跃从第1剂到第2剂增加最大，第2剂到第3剂、第3剂到第4剂增加逐渐减小，第4剂达到很高水平，预计患者中四次给药后会有强大的外显子跳跃；临床前小鼠模型中，30% - 40%剪接校正开始出现肌强直校正，接近60%剪接校正时，肌强直校正可达70% - 80%，认为展示超过25%剪接校正对改变疾病病理很重要；FREEDOM1临床结局指标包括对DM1症状的全面评估，如vHoT（肌强直评估）、多块肌肉力量评估、10米步行测试等，单剂量预计可看到剪接校正和肌强直变化，多次给药后其他评估指标才会有明显变化 [50][56][58] 问题: 近期SRP - 5051数据对公司EDO51平台和项目有何启示；DM1项目中，监管机构对主要终点的看法如何，剪接校正与vHoT检测测量值是否相关 - 与单次剂量的5051分子相比，EDO51在人类中介导外显子51跳跃的能力是其六倍，10mg/kg的EDO51单次给药后仅出现1级可逆性短暂不良事件，耐受性良好，基于交叉试验比较、动物建模和整体建模工作，对EDO51产生超过9%肌营养不良蛋白水平有信心；与监管机构关于批准终点的对话正在进行中，认为剪接是EDODM1项目重要机制基础，更高剪接校正水平在动物模型中与更高肌强直校正相关，预计所有这些因素将构成最终的可批准终点，FREEDOM - DM1研究将有助于了解对vHoT等中间终点的潜在影响，综合考虑这些终点可评估治疗对疾病的潜在影响 [67][70][72]