纪要涉及的公司 Seattle Genetics与Merck进行合作，会议主要讨论双方在ladiratuzumab vedotin（LV）和TUKYSA两个项目上的合作事宜 纪要提到的核心观点和论据 1. **合作内容与财务条款** - 双方将全球范围内以50:50比例联合开发和商业化LV，Seattle Genetics获6亿美元 upfront payment，Merck以每股200美元购买10亿美元普通股，Seattle Genetics还有望获最高26亿美元开发和销售里程碑付款 [5] - Seattle Genetics向Merck授予TUKYSA在亚洲、中东、拉丁美洲等地区独家商业化权利，获1.25亿美元upfront payment，有望获最高6500万美元监管里程碑付款及净销售额特许权使用费，起始比例为20%左右并随销售增长提升 [6] - 两笔交易Seattle Genetics有望获约45亿美元，加上TUKYSA特许权使用费，财务条款强劲 [8] 2. **项目进展与前景** - **LV项目**：是针对LIV1的抗体药物偶联物，处于I期和II期临床试验，用于乳腺癌和其他实体瘤，此前数据显示单药及与KEYTRUDA联用对三阴性乳腺癌有抗肿瘤活性，当前临床开发聚焦通过每周给药优化剂量和时间表，还在进行其他LIV1表达实体瘤的篮子试验，与Merck合作将加速其开发，尤其在与KEYTRUDA的联合试验中 [8][9] - **TUKYSA项目**：是口服酪氨酸激酶抑制剂，已在5个国家获批用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，包括脑转移患者，在美国上市后迅速被采用，获得积极反馈，EMA正在审查其欧盟营销授权申请，公司继续建设国际能力，Merck将负责其在亚洲、中东和拉丁美洲等地区的额外营销申请，Seattle Genetics将继续主导开发、规划和运营执行，Merck将共同资助部分全球开发费用并预付8500万美元 [11][12][13] 3. **合作战略意义** - 与Merck合作结合资源，利用其实体瘤临床开发专业知识，优化LV作为单药和联合疗法的开发，与世界级全球开发伙伴合作 [6] - TUKYSA协议借助Merck的商业存在和能力，加速该药物全球可及性 [7] - 财务条款为公司提供资金支持，增强财务状况，推动公司全球发展和商业化目标实现 [7] 4. **未来规划与展望** - 公司将继续发展和商业化现有三种药物（ADCETRIS、PADCEPT和TUKYSA），并推进早期开发阶段的有前景药物管线 [15] - 下周ESMO会议将展示tisotumab vedotin在宫颈癌的积极创新204关键试验完整数据集，11月16日将为投资者和分析师举办虚拟研发日，讨论关键项目和早期管线 [15] - 公司将谨慎利用资金，可能用于内部管线开发或有信心的收购，目标是将三种商业药物增加到四、五种甚至六种 [42][44][46] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **LV项目细节** - 每周给药方案可能是优化LV疗效和安全性的最佳方法，基于控制峰值暴露和维持血液中药物水平的药理学原理，目前正在单药和与KEYTRUDA联用中实施 [38][39] - 公司有开发其他LIV1靶向ADC的工具和计划，已在临床前确定一些令人兴奋的第二代化合物 [34][35][36] - LIV1在多种实体瘤中高度表达，多数情况下无需生物标志物，但公司已开发生物标志物用于表达较低的肿瘤类型 [67] 2. **TUKYSA项目细节** - MOUNTAINEER试验是针对HER2阳性三线结直肠癌患者的试验，已从研究者主导转变为注册试验，正在积极招募患者，数据时间待定，目标是在美国获得加速批准 [79][80] - 在Merck负责的地区，乳腺癌、结直肠癌和胃癌是重要患者群体，公司将等待Merck更新TUKYSA在这些地区的进展 [81][104] 3. **合作相关细节** - 双方在LV开发上建立联合指导委员会、联合临床委员会等，进行全球联合开发，不会按地区划分控制，Merck将为项目增加资源、速度和广度，加速开发 [111][112][113] - 合作协议中没有关于Merck未来增持Seattle Genetics股份的停顿条款 [51] 4. **财务影响** - 公司正在评估合作对2020年指导的影响，1.25亿美元upfront payment预计作为收入处理，8500万美元开发资金预付款和LV开发的共同资助预计抵消研发费用，股权交易预计在3 - 6周内完成，公司将在美国、加拿大和欧洲记录销售，并从Merck负责地区获得特许权使用费收入，更多细节将在下个月季度电话会议中提供 [100][101][103]

纪要涉及的公司 Rapport Therapeutics (RAPP) 纪要提到的核心观点和论据 公司背景与管理层 - 公司于2024年6月上市，即将迎来上市一周年 [3] - 首席财务官Troy Nelzi任职约一年半，此前25年在金融、业务发展运营领域帮助公司融资近50亿美元，用于8种获批产品的研发，最近担任Corona Therapeutics的首席财务官 [3] - 首席执行官Abe Sisan自2023年初公司成立起加入，在大波士顿生物技术社区有超20年经验，最近担任Cerevel Therapeutics总裁 [4][5] 基础科学与研发管线 - 受体相关蛋白（Wraps）直接与特定细胞表面受体相互作用，在调节受体功能、运输和信号转导中起关键作用 [6] - 公司通过两种方式利用受体相关蛋白：一是在领先项目RAP - 219中，通过与AMPA受体相关的受体相关蛋白调节AMPA受体，实现小分子的特异性和精确性；二是利用受体相关蛋白帮助表达特定亚基和新型离子通道靶点，解锁新型药物靶点机会 [7][8] 领先资产RAP - 219的优势 - 神经药物尤其是抗癫痫药物的局限性在于与受体广泛相互作用，治疗指数窄，会导致患者出现镇静、嗜睡、运动障碍等不良反应 [9] - RAP - 219通过利用受体相关蛋白，仅与前脑的受体结合，在临床前模型中实现显著的癫痫抑制，且无镇静或运动障碍观察结果，具有前所未有的治疗指数 [10] - 该项目的靶点AMPA是一种谷氨酸型受体，已通过获批药物Ficompa得到验证 [10] 临床前证据 - RAP - 219及同类化合物在多种临床前模型中进行了测试，癫痫药物开发的临床前到临床转化成功率极高 [12] - 在类似局灶性癫痫、全身性癫痫和遗传性癫痫的模型中，RAP - 219及同类化合物显示出显著疗效，且未出现常见的镇静不良反应 [12] 2a期试验设计 - 公司已完成全面的1期项目，包括三项多次给药研究、两项MAD研究、PET受体人体占位研究和单次递增剂量研究 [14] - 2a期试验利用RNS设备，该设备植入局灶性癫痫患者体内，具有治疗和诊断双重作用，公司利用其诊断原理，测量名为长发作（long episode）的生物标志物，这是一种更客观的抗癫痫药物疗效测量方法 [15][16] - 选择使用RNS患者进行试验的原因：传统光敏性模型存在假阳性，不能在预期患者群体中测量疗效；长发作不仅是高度客观的疗效标志物，还能预测临床癫痫发作减少 [19][20] 试验反馈与预期 - 试验设计引起了社区的极大兴趣，被认为是癫痫研究中更有效的概念验证方法，也是药物开发的进步 [26][27] - 预计在试验开始不到一年的时间内获得概念验证结果，这在该领域非常独特，社区和潜在业务发展合作伙伴认为这是预测3期试验的可靠方法 [24] 会议海报关键发现 - 在2025年美国神经病学学会会议上展示的海报中，公司继续评估长发作生物标志物在预测抗癫痫药物长期临床疗效方面的可预测性 [28] - 研究发现长发作减少30%可预测临床癫痫发作至少减少50%，且其他切点也显示长发作减少与临床癫痫发作减少之间存在很强的线性关系 [28][29] RAP - 219顶线数据预期 - 预计在今年第三季度公布2期研究的顶线数据，目前研究在入组、给药和整体运营方面进展顺利 [31] - 主要终点是长发作减少，将通过应答者分析（长发作减少30%为切点）进行评估，同时也会关注临床癫痫发作和耐受性 [31][32] 下一步计划 - 如果数据积极，公司计划与FDA进行2期结束会议，然后同时开展两项平行的2b/3期注册试验 [35] - 2b/3期试验预计不会使用RNS设备，患者群体为标准的难治性局灶性癫痫患者，与2a期试验患者在人口统计学上相似 [36][37] 更广泛的研发管线 - 公司计划今年启动双相躁狂症项目，预计2025年第三季度开始研究，2027年初获得数据 [39][40] - 正在完成神经性疼痛项目的最终确定，将在今年某个时间指导该项目的启动 [40] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 会议主持人Justin Walsh邀请观众通过电子邮件jwalsh@jonestrading.com发送问题，将在时间允许的情况下进行解答 [1] - RNS设备测量的长发作生物标志物是电图形癫痫发作和临床癫痫发作的前兆，比临床癫痫发作日记更客观 [16] - 2a期试验将通过28天的前瞻性基线期和8周的治疗期收集临床癫痫发作日记数据 [32] - 历史试验中，约30 - 50%的患者能实现临床癫痫发作减少50% [34]

纪要涉及的公司 Orchestra BioMed Holdings (OBIO)，一家生物医学创新公司，专注于利用战略合作伙伴关系推进和商业化高影响力的医疗设备疗法 [2]。 核心观点和论据 1. **公司业务模式**：公司通过与全球领先企业建立战略合作伙伴关系，推进和商业化高影响力的医疗设备疗法，业务模式注重资本效率和临床执行，通过合作获得可观的特许权使用费或收入分成 [2][3][4]。 2. **AVIM 疗法治疗高血压** - **疗效显著**：AVIM 疗法可通过双腔起搏器调节房室收缩时间，显著降低血压，在 MODERATO 2 研究中，6 个月时 24 小时动态收缩压降低超过 11 毫米汞柱，优于对照组的 3 毫米汞柱，且具有持久效果 [5][7]。 - **安全性高**：该研究中治疗组无重大不良心脏事件 [9]。 - **降低风险**：收缩压两位数的降低对应老年人群心脏病发作、中风、心力衰竭进展、终末期肾病进展和死亡风险降低超过 30% [8]。 3. **Backbeat 全球关键研究调整** - **调整原因**：公司开创了 AVIM 疗法，在研究设计和执行过程中需不断学习和探索，为使研究入组更具可预测性，在 FDA 支持下对研究方案进行调整 [12][13][14]。 - **FDA 支持**：FDA 授予 AVIM 疗法突破性设备指定，这对可治疗患者群体和潜在报销具有重要意义 [14]。 4. **与 Medtronic 合作价值**：Medtronic 是全球心脏起搏器和心脏节律管理设备的主导市场领导者，与公司长期合作，在与 FDA 互动方面经验丰富，为公司带来巨大优势，同时公司的创新疗法和专利也为合作增添价值 [21][22][23]。 5. **突破性设备指定的好处** - **扩大患者群体**：适用于美国近 800 万符合高风险特征且患有不受控制高血压的患者，包括老年孤立性收缩期高血压和舒张功能障碍患者、高血压合并射血分数保留的心力衰竭患者等 [20][27][28]。 - **增加报销机会**：为 AVIM 疗法设备争取额外报销创造了途径，公司当前合作可获得高达每台设备 1600 美元的收入分成，突破性指定有望进一步提高收入 [30][31]。 6. **Virtu SAB 产品** - **IDE 批准**：公司获得了 Virtu SAB 产品 IDE 修正案的批准，可进行与美国唯一获批用于冠状动脉的紫杉醇涂层球囊的头对头关键研究 [32]。 - **产品优势**：Virtu SAB 结合了球囊血管成形术和西罗莫司药物递送，采用新型封装缓释制剂，无需涂层，可递送更多药物，在动物数据和目标病变失败率方面表现优于其他产品，头对头研究有望证明非劣效性并展示产品优势 [34][35][40]。 7. **与 FDA 互动情况**：2025 年公司与 FDA 的互动良好，审批按时完成，评审团队具有连续性和响应性，公司团队和 Medtronic 团队积极配合，确保了信息的及时准确提供，两项审批结果对公司两个项目都非常有利 [43][44][47]。 其他重要但可能被忽略的内容 - **AVIM 疗法专利情况**：公司拥有 AVIM 疗法的专利，一年前有 110 项已授权专利，目前专利数量更多 [11]。 - **Virtu SAB 研究设计**：选择以设备为主并提交药物主文件，接受药物部门和设备部门的审查，以展示产品独特的药物递送方式 [35]。

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Profound Medical - **行业**：医疗行业，具体涉及前列腺疾病治疗领域 纪要提到的核心观点和论据 1. CAPTAIN 试验相关 - **核心观点**：TULSA PRO 在前列腺癌治疗中具有显著优势，有望成为主流治疗方案 - **论据** - 已成功完成 CAPTAIN 一级随机对照试验的患者入组，截至 2025 年 1 月随机入组 201 名患者，目前已治疗或安排治疗 194 名患者，预计未来几周完成所有患者治疗 [5][6] - 与机器人前列腺切除术相比，TULSA PRO 完全消除了患者和医院的失血和过夜住院情况，TULSA 组失血为零，机器人前列腺切除术组中位失血量约 100 毫升；TULSA 患者平均住院时间 0.29 天，机器人前列腺切除术患者平均住院 1.24 天 [9][10] - TULSA PRO 在治疗后第一周疼痛显著减少，在活动、自理和整体健康方面患者体验有统计学上的显著改善，术后 30 天内 TULSA 患者整体健康状况更好 [11][12] - 由医生 Meng 及其同事收集的数据显示，TULSA 治疗的遗憾评分低至 5.2，88.5% 的患者会向家人推荐该治疗，表明患者术后体验积极，有助于推动 TULSA PRO 的采用 [14][15] 2. TULSA 在前列腺癌治疗中的应用 - **核心观点**：TULSA 是一种有效的前列腺癌治疗方法，具有个性化治疗、安全性高、疗效好等优点 - **论据** - 是一种无切口、无针的技术，可在实时 MRI 引导下进行，能精准治疗前列腺任何部位的病变，为患者提供个性化治疗 [20][21] - 适用于大多数分级为 1 - 3 级的前列腺癌患者，也可用于挽救性治疗，如放疗后复发的患者 [24][25] - 治疗过程中通过尿道和直肠的冷却装置确保安全，患者失血少、无需过夜住院，术后疼痛轻，无需使用阿片类药物，仅需使用抗炎药或止痛药，且压力性尿失禁症状短暂 [22][33][34] - CARE 注册研究显示，约 141 名患者随访一年，PSA 下降 90% 且持久，75% 的患者在随访 MRI 中无疾病证据，一年时 9% 的患者活检确诊为临床显著癌症，7% 为临床不显著癌症，6% 需要再次治疗，其中 3% 需要放疗，3% 需要再次 TULSA 治疗 [41][42] - 一年时，94% 的患者无需使用护垫，98% 的患者无漏尿，77% 的患者保留勃起功能，15% 的患者报告有一定程度的勃起功能障碍，4% 的患者有泌尿系统并发症 [43] 3. TULSA AI 模块及 BPH 治疗 - **核心观点**：TULSA AI 模块的升级将使 TULSA 成为 BPH 患者的主流治疗选择，为公司带来更大市场和商业价值 - **论据** - 前列腺癌和 BPH 是两种不同疾病，前列腺癌多发生在前列腺外缘，BPH 是前列腺过渡区中央部分扩张。公司认为前列腺癌潜在患者约 20 万，BPH 早期目标患者约 40 万，公司总潜在市场（TAM）约 50 亿美元，其中 70% 为经常性收入 [48] - 新增的 TULSA AI 模块包括热增强模块、轮廓辅助模块和体积减少模块。热增强模块可确保覆盖癌症边缘，50% 的患者使用该模块；轮廓辅助模块可自动提供推荐的治疗设计，减少操作步骤；体积减少模块旨在减少前列腺体积，缓解 BPH 症状，具有体积定制器和治疗弧两个新功能，可提高治疗灵活性和效率 [50][52][54][55] - 治疗弧软件将在未来四周发布，体积定制器功能将在六周后推出并进行软启动，预计第三季度末或第四季度初全面推出，相关数据将纳入 CARE 注册研究 [63][65] - 与其他 BPH 治疗方法相比，TULSA 能实现前列腺体积大幅减少，可精准瞄准治疗区域并避免不必要区域，减少射精和勃起功能问题风险，无出血风险，对服用血液稀释剂的患者安全，治疗时间短，可提高患者生活质量和尿流率 [77][78][79][80][86][87][88] 4. TULSA PLUS 解决方案 - **核心观点**：TULSA PLUS 是一种全面的解决方案，可解决 MR 在泌尿外科领域的应用难题，推动 TULSA PRO 技术的广泛采用 - **论据** - TULSA PLUS 为目标客户提供一站式解决方案，包括 TULSA 设备、MR、麻醉设备、工作流程支持、患者和医护人员教育及宣传等，解决了 MR 空间在泌尿外科社区的现金流问题 [111][112][113] - 与西门子合作，推出 0.55 特斯拉的 Magnetome FreeMax 磁共振成像仪，具有大孔径（80 厘米）、无需淬火管、成本低、占地面积小、可放置在建筑物高层等优点，通过 DeepResolve 技术可提供诊断级成像，使泌尿科医生能够自行进行诊断扫描和活检 [114][115][117] - 通过一次性成本运营租赁模式提供 TULSA PLUS 解决方案，患者无需住院，当天即可回家。该解决方案在医院、门诊手术中心（ASC）和私人诊所（OBL）均有报销，与前列腺切除术相比具有优势 [118][119][120] - 达到现金流正向所需的 TULSA 手术数量远低于仅进行诊断扫描的情况，每天进行 2 - 4 次 TULSA 手术是合理的，结合诊断扫描可覆盖 TULSA PLUS 解决方案的每月资本成本 [120][122][123] 5. TULSA PRO 的市场前景和发展趋势 - **核心观点**：TULSA PRO 有望成为前列腺疾病治疗的标准护理方法，具有巨大的市场潜力和发展前景 - **论据** - 随着患者对治疗效果和生活质量的要求提高，TULSA PRO 因其良好的疗效、安全性和患者体验，受到患者的广泛关注和需求，88.5% 的患者会向家人推荐该治疗 [15] - 公司建立了世界级的商业组织，包括销售团队、临床销售专家、健康经济学和市场准入团队等，积极推动 TULSA PRO 的市场推广和商业合作，与大型泌尿外科集团实践协会和现有技术用户进行沟通，有望获得更多订单 [128][129][196][197] - 通过数字营销、患者教育和宣传等方式提高 TULSA PRO 的知名度和患者认知度，利用患者口碑和名人效应扩大市场影响力，如利用前美国国家橄榄球联盟球员分享治疗经验 [132][133][134] - 随着技术的不断进步和临床数据的积累，TULSA PRO 的治疗时间将进一步缩短，操作将更加简便，成本将更低，有望吸引更多医生和患者采用，实现快速增长 [155][237] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **医生对 TULSA 治疗的接受度和患者选择情况**：在前列腺癌治疗中，约 40% 的患者会被提供 TULSA 治疗，其中至少 20 - 30% 的患者符合条件，大多数符合条件的患者会选择 TULSA 治疗；在 BPH 治疗中，随着患者对 TULSA 了解的增加，越来越多的患者对其感兴趣，预计未来接受度会进一步提高 [162][166][172] - **数字营销计划**：公司计划通过搜索引擎优化、播客、护士教育、地理定位等多种方式进行数字营销，提高患者对 TULSA PRO 的认知度和了解，同时建立患者大使团队，促进患者之间的交流和分享 [199][200][201][202] - **与其他公司的合作和市场竞争**：公司与西门子、飞利浦、GE 等公司建立了良好的合作关系，共同推动 TULSA PLUS 解决方案的发展。同时，公司认为不同的前列腺疾病治疗技术都有其适用的患者群体，TULSA PRO 将凭借其在癌症治疗方面的优势和对 BPH 治疗的潜力，在市场中占据一席之地 [218][219][230][231]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Realmada Therapeutics - **行业**：制药行业，聚焦非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗领域 纪要提到的核心观点和论据 NDV01药物介绍 - **核心观点**：NDV01是一种用于治疗高风险非肌肉浸润性膀胱癌的膀胱内疗法，具有安全、耐受性高、患者依从性好等优点 [5] - **论据**：它是一种原位储库，能在膀胱内停留并同时释放固定剂量的吉西他滨1000毫克和多西他赛40毫克，药物在10天内持续释放到血液中，可生物降解并安全随尿液排出；在中期2期数据中已证明其安全性和高耐受性 [5] 研究设计与目的 - **核心观点**：旨在评估NDV01作为高风险非肌肉浸润性膀胱癌安全有效治疗方法的潜力 [11] - **论据**：研究为开放标签、单臂、单中心试验，纳入标准为高分级疾病患者，包括TA、原位癌、T1伴原位癌或T1患者，以及卡介苗（BCG）初治、无反应或不耐受的患者；主要终点是治疗12个月时的安全性和完全缓解情况，还关注患者的总体生存率以及药物成分在研究期间的浓度 [8][9][10][11] 患者数据与疗效 - **核心观点**：NDV01治疗显示出良好的疗效和安全性 [16][18][24] - **论据**：目前已招募26名患者，其中20名完成3个月随访，85%的患者实现无复发生存；3名出现复发的患者接受另一疗程诱导治疗后，1名已显示完全缓解；任何时间点上，90%的患者达到高级别无病状态，包括乳头状患者中88%的高级别无复发生存率和原位癌患者100%的完全缓解率；患者副作用轻微，生活质量显著提高 [16][18][24][110] 与竞争疗法对比 - **核心观点**：NDV01在给药便利性和可及性方面具有优势 [33][34][35][38][40] - **论据**：与其他疗法相比，NDV01易于制备，采用预填充、即用型注射器，可在任何诊所或普通泌尿外科设施使用，安装时间不到5分钟，无需特殊培训和设施；而其他疗法如TAR200需要有经验的人员操作，At Stilodrine需要解冻和特殊储存条件，且部分疗法在社区环境中难以获取 [33][34][35][79][80] 市场机会 - **核心观点**：NDV01具有较大的市场潜力 [54][56][57] - **论据**：在化疗消融、辅助治疗和卡介苗无反应疾病等方面都有潜在应用；目前化疗消融领域缺乏获批药物，辅助治疗中化疗虽常用但难以获取，卡介苗无反应疾病治疗仍有需求；美国约有60万非肌肉浸润性膀胱癌患者，现有治疗选择有限 [54][56][57][109] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **后续计划**：将在6 - 7月提供至少20名患者的6个月数据；计划与FDA进行预IND会议，讨论潜在临床开发计划，并向市场提供相关更新，之后提交IND申请 [94][97] - **免疫与化疗顺序问题**：目前对于免疫治疗和化疗的顺序安排缺乏明确认识，不清楚化疗是否会对免疫治疗产生不利影响，也不确定如何为患者选择最佳治疗顺序；BRIDGE试验结果可能有助于了解在卡介苗初治患者中先进行化疗再进行免疫治疗是否更好 [90][91]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Senti Biosciences（CentiBio）[1][5] - **行业**：生物医药行业，专注于细胞疗法治疗癌症领域，特别是急性髓系白血病（AML）治疗 [6][11] 核心观点和论据 公司业务与产品 - **核心业务**：致力于开发智能药物治疗疑难疾病，打造潜在的同类最佳、逻辑门控细胞疗法管线 [6] - **核心产品**：SENTI - 202，是一种现货型、逻辑门控的CAR NK细胞疗法，包含CD33或FLT3非内皮黏蛋白逻辑，初始目标是治疗AML及相关血液癌症 [7] 逻辑门控技术优势 - **精准靶向**：逻辑门控是一种基因电路，能使细胞疗法更精准地靶向癌细胞，同时避免伤害健康细胞，现有药物如CAR T细胞疗法、ADCs或T细胞衔接器等无法实现这种逻辑行为 [8] - **多抗原识别**：可设计“或”门和“非”门两种逻辑门，“或”门能识别多种癌症抗原，实现对癌细胞群体的深度杀伤；“非”门能识别健康组织抗原，保护健康细胞不被杀伤 [10] 产品设计与机制 - **设计目的**：针对AML治疗的两个关键需求，即靶向异质性克隆（包括白血病干细胞LSCs）以实现深度微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR），以及在杀伤AML母细胞和LSCs的同时保护健康造血干细胞，以支持正常血细胞计数恢复 [13] - **作用机制**：SENTI - 202以健康NK细胞为细胞骨架，转导独特的逻辑门基因电路，表达三种主要蛋白质。第一种蛋白质识别CD33或FLT3，对白血病细胞发出杀伤信号；第二种蛋白质通过抑制性CAR（ICAR）识别内皮黏蛋白（EMCN），保护健康造血干细胞和祖细胞；第三种蛋白质校准释放IL - 15，增强SENTI - 202和宿主免疫细胞的活性及持久性 [15][16][17] 临床试验情况 - **试验设计**：SENTI - 202的1期试验是一项多中心、多国、开放标签试验，主要目标是确定安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），采用3 + 3研究设计，包括剂量探索阶段和扩展阶段，评估两个剂量水平（10亿或15亿个CAR NK细胞/剂量）和两种给药方案 [19][20][21] - **患者情况**：试验招募了高风险复发/难治性AML患者，这些患者大多在诊断后一年内入组，接受过多种先前治疗，多数患者具有不良风险遗传学特征 [24] - **安全性结果**：SENTI - 202耐受性良好，3级或以上不良事件（AEs）主要为血液学事件，与复发/难治性AML患者接受淋巴清除化疗一致，无单一严重不良事件在超过一名患者中报告，无5级AEs报告。与SENTI - 202相关的不良事件多为低级别，可通过标准治疗控制 [26][27][28] - **有效性结果**：所有剂量组均观察到响应，7名入组患者中有5名达到客观缓解率（ORR），包括4名复合完全缓解率（CCR）患者（3名完全缓解伴完全血液学恢复CR，1名完全缓解伴部分血液学恢复CRH）和1名形态学无白血病状态（MLFS）患者。4名CCR患者均为MRD阴性，且缓解持续，中位缓解持续时间未达到。患者骨髓母细胞负担迅速降低，LSCs数量普遍减少，在达到CCR的患者中减少超过10倍，健康造血干细胞和祖细胞数量得以维持或增加 [30][31][36] - **药代动力学（PK）**：SENTI - 202转基因在所有治疗患者的外周血中均有检测到，PK曲线与同种异体NK细胞疗法一致，在治疗的前14天有适度的外周血扩增，约14天后自然清除 [39] 未来规划 - **试验推进**：已确定初步RP2D，下一步将纳入更多患者进行确认，然后进入疾病特异性扩展队列，主要聚焦于AML，也可根据协议探索其他队列 [49] - **产品开发**：计划将SENTI - 202开发用于门诊使用，因其NK细胞具有良好的安全性记录，且初步数据支持其安全性 [50] - **拓展应用**：逻辑门控技术有望扩展到其他液体和实体肿瘤治疗，SENTI - 202可靶向表达CD33或FLT3的任何恶性肿瘤，除AML外，还可评估骨髓增生异常综合征（MDS）等其他罕见恶性肿瘤，也在考虑将其用于一线治疗，但需要更多数据支持 [60][62][63] 其他重要但可能被忽略的内容 - **LD化疗选择原因**：试验中使用氟达拉滨和阿糖胞苷（AraC）作为淋巴清除化疗药物，一是因为它们对AML有一定的母细胞减瘤能力，二是预临床研究表明，AraC可上调AML细胞的CD33和FLT3表达，与SENTI - 202可能存在协同作用 [55][56] - **患者3情况**：患者3是唯一未出现母细胞减少的患者，其AML具有TP53突变，且肿瘤具有内皮黏蛋白阳性特征，这在AML中很少见，相关详细信息将在相关海报中展示 [57] - **近期批准药物影响**：近期获批的Menin抑制剂用于特定突变的AML患者，缓解率约为19% CR，包括CRH约为25%，表明AML治疗需求远未满足，需要多种治疗方法共同改善患者预后 [64][65]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物医药行业，聚焦癌症免疫治疗领域，特别是头颈部癌、胃癌等实体肿瘤治疗[2][5][10] - 公司：Coherus BioSciences（CHRS），专注于开发癌症免疫治疗药物，此次会议主要讨论其CHS - 114药物的一期研究结果[1][2] 纪要提到的核心观点和论据 CHS - 114药物概述 - **核心观点**：CHS - 114是高度选择性溶细胞抗体，靶向CCR8，有望解决癌症免疫治疗中Treg细胞靶向难题，使冷肿瘤变热，增强免疫反应[4][5][7] - **论据**：CCR8在肿瘤驻留Treg细胞中优先高表达，可选择性耗竭Treg细胞，避免广泛耗竭Treg细胞带来的副作用；临床前数据显示，CHS - 114能在B16小鼠肿瘤模型中耗竭Treg细胞，增强抗肿瘤活性，与PD - 1抗体联用效果更佳[5][6][8] 临床研究设计与结果 - **核心观点**：CHS - 114一期临床研究显示出良好安全性和初步疗效，部分剂量水平具有药理活性，与Toripalumab联用有潜力[15][26] - **论据** - **剂量探索**：确定剂量水平5和6为药理活性剂量，通过体外实验和临床数据验证，这些剂量能激活免疫反应，维持药效[11][12][13] - **安全性**：不良反应主要为贫血和输液反应，轻微且可通过支持治疗控制，无治疗相关死亡[25] - **疗效**：单药治疗有一定疾病控制率，与Toripalumab联用在小样本中出现部分缓解病例，且反应持久；生物标志物数据显示，CHS - 114能显著减少肿瘤中CCR8阳性Treg细胞，重塑肿瘤微环境为炎症状态[26][43][44] 市场潜力与应用前景 - **核心观点**：CHS - 114在二线头颈部癌和胃癌治疗中有广阔市场前景，可满足未满足的医疗需求[76][77] - **论据**：二线转移性头颈部癌和胃癌缺乏有效标准治疗方案，现有治疗药物响应率低、持续时间短；CHS - 114在难治性患者中显示出疗效，有望填补市场空白[76][77] 其他重要但可能被忽略的内容 - **药物作用机制**：CHS - 114通过结合并激活NK细胞或髓样细胞，实现ADCC或ADCP作用，杀伤CCR8阳性Treg细胞，EC50值约为30微克/毫升[12] - **潜在联合治疗**：与T细胞衔接器和双特异性抗体联用有潜力，因CHS - 114能增加CD8 T细胞浸润，且安全性良好，可解决实体肿瘤中T细胞激活和药物递送难题[64][65] - **PD - L1表达影响**：研究中多数患者PD - L1阳性，但响应者PD - L1低表达；后续研究将关注PD - L1低表达患者，探索CHS - 114改变肿瘤微环境的可能性[80][81][82]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Protara Therapeutics（TARA） - 行业：生物医药行业，专注于非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 产品优势 - **独特免疫激活机制**：TAR - two不仅能激活其他获批或实验性免疫疗法激活的特定细胞因子，还能激活更广泛的免疫谱，为持久抗肿瘤反应提供生物学基础[9]。 - **良好安全性和耐受性**：多数不良事件为1级且短暂，无3级或更高级别的治疗相关不良事件，无患者因不良事件停药，常见不良事件与细菌免疫增强的典型反应一致[16]。 - **使用便捷**：通过导管进行两次15分钟的简单给药，无需特殊处理要求，护士和使用者无需改变行为，与卡介苗（BCG）相比更易被接受[7][32]。 - **临床数据支持**：在ADVANCE - two临床试验中，TAR - two在BCG无反应和BCG初治患者队列中均显示出良好的完全缓解（CR）率和持久反应[7][12][15]。 临床数据 - **BCG无反应队列**：截至2025年4月16日数据截止，5例关键患者中，TAR - two在任何时间的CR率为100%，6个月时为100%，9个月时为80%，12个月时为67%。目前有17例患者入组，包括12例尚未达到3个月首次疗效评估的患者以及正在筛选的患者[12]。 - **BCG初治队列**：21例可评估患者中，TAR - two在任何时间的CR率为76%，6个月和9个月时均为63%，12个月时为43%。超过80%的患者在6至9个月维持完全缓解，100%的患者在9至12个月维持CR[15]。 未来规划 - **持续推进临床试验**：计划在BCG无反应队列年底进行下一次数据更新，有望在2025年底获得25例BCG无反应患者的6个月结果；预计今年晚些时候分享BCG初治患者群体注册路径的反馈[13][19]。 - **探索新治疗方案**：完成了系统给药的非临床工作，计划今年晚些时候启动两个额外队列（C和D）的试验；今年晚些时候将宣布联合治疗工作，且与已获批或临床研究中的药物无重叠毒性[46][47]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - **患者招募情况**：美国学术中心的IRB和癌症委员会审批时间长的问题得到解决，推动了患者招募；全球扩张至拉丁美洲和亚洲国家，增加了患者来源[25][26][27]。 - **患者基线特征**：BCG无反应队列中有患者经过多种治疗失败，包括BCG、Jemdosi、pembrolizumab和最近获批的NMIDC单药治疗；BCG初治队列中多数患者有化疗史，很少有首次诊断的BCG初治患者[39][42]。 - **再诱导治疗情况**：再诱导治疗后患者能进入缓解状态并保持持久反应，多数患者在3个月时因残留CIS需要再诱导，再诱导为额外的三次给药，所有接受再诱导的患者至少有肿瘤视觉消退[53][62][63]。 - **与竞争对手比较**：不同注册研究在时间点、活检要求、患者定义等方面差异大，直接比较困难；预计随着纳入更多伴发乳头状瘤患者，TAR - two的反应率可能下降，但仍有竞争力[67][69]。 - **对Pfizer研究的看法**：仍在消化Pfizer的CREST研究数据，若ICI + BCG在初治患者中获批，可能成为FDA在考虑TAR - two初治研究时的合理对照[79][80]。

纪要涉及的公司 Marker Therapeutics公司 纪要提到的核心观点和论据 1. **临床进展** - **Phase II AML试验**：公司在推进Phase II AML试验上取得显著进展，MT - 401在安全导入期展现出良好安全性，无严重不良事件（SAEs）和神经毒性，一名有可测量残留疾病（MRD）的患者治疗后转为MRD阴性[4][5][6]。 - **试验设计**：计划招募约180名患者，120名在辅助组，60名在活跃疾病组（包括复发患者和移植后MRD阳性患者），主要终点为辅助组的复发再生存和活跃疾病组的完全缓解及缓解持续时间[10]。 - **安全导入期结果**：6名患者参与，3名用旧试剂产品治疗，3名用新试剂产品治疗，无剂量限制性毒性，MRD阳性患者转为MRD阴性，其他患者无客观反应[11][12]。 2. **T细胞制造工艺改进** - **新制造工艺优势**：新制造工艺可在9天内生产出更有效力的产品，增强肿瘤杀伤能力，抗原特异性是之前的4倍，杀伤能力至少提高4倍，还能减少体外培养时间，提高生产通量[7][30][32][33]。 - **临床应用计划**：将在Phase II AML试验中使用新制造工艺，完成队列4和5（分别使用3亿个细胞）后，重新开放辅助组和活跃疾病组的招募[34][35]。 3. **产品线扩展** - **新临床试验计划**：计划在年底前提交MT - 601的研究性新药申请（IND），并于2023年在胰腺癌、淋巴瘤等适应症开展临床试验，还将开展首个使用现成产品（off - the - shelf）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的临床试验，并扩展到其他适应症[8][43][44]。 - **现成产品优势**：简化的制造工艺可提前生成细胞库库存，能在约72小时内为患者提供治疗，具有成本效益和产品扩展性[37][39][40]。 4. **2022年计划** - **制造工艺实施**：近期将新的9天制造工艺全面应用于当前的AML研究，计划在第三季度完成新制造工艺的剂量递增队列，并在第四季度无缝过渡到二期患者的招募[45]。 - **数据读出**：上半年提供目前使用18天工艺治疗患者的更多顶线数据[46]。 - **IND工作**：今年建立现成产品项目的细胞库，并完成胰腺癌、淋巴瘤和现成产品研究的IND启用工作，预计在第四季度提交IND申请[46]。 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **患者特征**：安全导入期患者中位年龄52岁，经过多种前期治疗，供体包括匹配相关、匹配无关和单倍体相合供体，患者有多种基因突变和异常[13]。 2. **免疫监测数据**：MT - 401输注后观察到抗原特异性T细胞频率与疾病负担呈负相关，出现表位扩展现象，T细胞浸润肿瘤与疾病负担呈负相关，体内特定αβTCR克隆扩增[18][19][20]。 3. **问题与解答** - **产品属性差异**：目前对产品的表征显示，有反应的MRD阳性患者与无反应患者所接受产品无独特或不同之处[51]。 - **抗白血病活性**：5名复发患者无客观反应，未提及是否有原始细胞计数减少[52]。 - **试验暂停与重启**：目前试验主要部分暂停，集中精力进行队列4和5（新制造工艺，剂量为1 - 2亿个细胞），完成后重新开放辅助组和活跃疾病组[53]。 - **制造工艺成本**：新制造工艺减少干预次数，将对成本产生重大影响，包括设施使用、时间和人员成本[59]。 - **抗原表达差异**：将对其他患者进行类似水平的表征，以了解不同患者群体的抗原表达差异[60]。 - **Baylor试验更新**：目前Baylor试验无进一步更新，公司将继续与Baylor沟通，同时推进MT - 601在胰腺癌中的研究[63]。 - **剂量提升**：对2亿个细胞剂量及更高剂量感兴趣，但在了解制造工艺改进的疗效特征前会谨慎调整剂量[68][69]。 - **预处理考虑**：鉴于MRD阳性患者的表位扩展现象，目前不考虑添加预处理，担心会消除该现象[71]。 - **患者选择**：目前数据有限，无法确定特定的目标患者群体，需更多患者数据来明确[79][80]。 - **制造工艺细节**：因知识产权原因，无法详细透露制造工艺中使用的培养基和细胞因子，但已获得FDA批准，使用的材料来自多个GMP级供应商[89][90]。

**行业与公司** - **行业**：生物制药/肿瘤治疗，专注于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）领域[5][6] - **公司**：CG Oncology（CGON），专注于开发膀胱保留疗法[5] --- **核心观点与论据** **1 产品管线与临床进展** - **主要候选药物**：creatosimogene（溶瘤免疫疗法），针对高风险BCG无应答NMIBC患者[5][6] - **BOND-3试验**（关键III期）： - **完全缓解率（CR）**：75.5%（任意时间点），12个月持续CR率46%，24个月CR率33.7%[13][14] - **无进展生存（PFS）**：97.3%患者24个月内未进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[14] - **膀胱保留率**：84%患者避免膀胱切除术[14] - **对比竞品**：creatosimogene的24个月CR率显著高于ANCTIVA（25%）、nadoliterine（19%）和pembrolizumab（9%）[14] - **其他试验**： - **PIVOT-006**（中风险NMIBC III期）：预计2025年下半年完成入组[6][32] - **CORE-8**（高风险BCG暴露患者）：评估creatosimogene与吉西他滨联用，已启动Cohort CX[35] **2 产品优势与差异化** - **疗效**： - **持续缓解**：12个月CR患者中91%预计24个月仍维持CR[16] - **中位缓解持续时间（DOR）**：27.9个月（持续中）[20] - **安全性**： - **不良事件（AE）**：0%≥3级治疗相关AE，中位AE恢复时间1天[22] - **患者依从性**：97.3%完成全部治疗，无治疗相关停药[23] - **给药便利性**： - 膀胱内给药（类似BCG），无需泌尿科医生在场，总耗时约1小时[25][26] - 商业配送：4℃下稳定4周，支持即时配送[26] **3 商业化与监管计划** - **BLA提交**：2025年下半年启动滚动提交（已获FDA突破性疗法认定）[39][40] - **市场策略**： - 2024年启动预商业化活动，包括医生教育、扩大准入计划（EAP）[41][42] - 强调creatosimogene的长期疗效（24个月CR率）和安全性优势[50][53] **4 竞争格局** - **竞品对比**： - **TAR-200**（强生）：CR率下降更快，creatosimogene在持久性上更具优势[58][60] - **pembrolizumab**：24个月CR率仅9%，creatosimogene联合pembrolizumab的CR率达82.9%[34] --- **其他重要内容** **1 未被充分关注的细节** - **患者人群**：BOND-3试验中63.4%为美国患者，亚裔和黑人比例高于同类试验[11] - **再诱导治疗**：50%再诱导患者转为CR，64.3%维持持续缓解[19] - **联合疗法潜力**：creatosimogene与吉西他滨联用可能通过互补机制增强疗效[35][46] **2 未来方向** - **前线治疗扩展**：计划覆盖中风险和高风险NMIBC的一线治疗[36] - **生物标志物研究**：探索三级淋巴结构（TLS）与疗效相关性[74][75] --- **数据引用与单位** - **关键数据**： - 75.5% CR率（任意时间点）[13] - 33.7% 24个月CR率（BOND-3）[14] - 97.3% 24个月无MIBC进展[14] - 27.9个月中位DOR[20] **注**：所有数据均来自电话会议记录原文，未进行单位换算（如无billion/million等需转换数据）。