公司项目研发计划 - 公司预计2023年上半年为SOD1项目确定领先开发候选药物，2024年为SOD1和抗tau抗体项目提交研究性新药申请（IND）[25] - 2023年1月公司选定针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体候选药物VY - TAU01，预计2023年开展GLP毒理学研究，2024年上半年提交IND申请[52] - 2023年1月公司宣布启动治疗亨廷顿病的更新早期研究计划，结合静脉注射TRACER衣壳和载体化siRNA实现mHTT和MSH3特异性敲低[70] - 2023年第一季度公司宣布针对阿尔茨海默病细胞内tau的早期研究计划，结合siRNA tau敲低有效载荷和静脉注射TRACER衣壳[71] 公司合作协议情况 - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，开展四个合作项目，2021年8月VY - AADC项目终止，2019年发现项目中两个目标的开发将持续到2023年[39][41] - 2023年1月8日公司与Neurocrine签订合作和许可协议，涉及GBA1项目和三个新的针对中枢神经系统疾病的项目，协议于2月21日生效[42] - 2021年10月公司与辉瑞签订期权和许可协议，授予辉瑞某些TRACER衣壳的独家许可期权[43] - 2022年3月公司与诺华签订期权和许可协议，授予诺华许可TRACER衣壳的期权[44] - 2022年11月公司与Touchlight签订许可协议，授权公司对特定DNA制备工艺的历史使用以及对使用该工艺创建的TRACER衣壳的未来开发[45] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成协议，授予辉瑞某些TRACER衣壳的许可选择权，用于开发和商业化特定AAV基因治疗候选药物，初始研究期至2022年10月1日结束[73] - 2019年1月公司与Neurocrine签订合作协议，合作开展四个2019 Neurocrine项目[99] - 2023年1月8日，公司与Neurocrine签订2023年合作协议，2月21日生效[119][120] 公司平台情况 - 公司开发了TRACER平台用于发现具有增强组织递送特性的AAV衣壳，有望提高单剂量基因疗法的疗效和安全性[24] - 公司的AAV基因疗法平台专注于基因替代、基因敲低和载体化抗体方法，AAV载体具有广泛适用性、安全性等优点[30][32] - 公司开发了用于AAV生产的专有制造平台，采用HEK 293细胞制造和杆状病毒/Sf9 AAV生产系统[155] 公司自有管道项目情况 - 公司优先考虑的自有管道项目包括用于肌萎缩侧索硬化症的SOD1基因疗法和用于阿尔茨海默病的抗tau抗体[25] - 公司全资早期研究项目包括探索针对HER2的载体化抗体治疗转移性乳腺癌脑转移，临床前数据显示其抑制增殖并促进抗体依赖性细胞毒性[72] 公司合作项目进展情况 - 公司与Neurocrine合作推进两个项目，分别是用于帕金森病等的GBA1基因疗法项目和用于弗里德赖希共济失调的FXN基因疗法项目[25] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的VY - FXN01，目前处于临床前开发阶段，基因治疗候选药物在临床前模型中持续改善感觉功能并挽救疾病表型，单次给药后超过10个月有剂量依赖性和持久反应[57,59] - 公司开发治疗SOD1突变导致的ALS的基因疗法，已确定有效且特异的载体化siRNA转基因，正在选择具有血脑屏障穿透活性的TRACER衣壳[60,63] - 公司与Neurocrine合作开发治疗帕金森病的GBA1基因替代疗法，目前处于临床前开发阶段，临床前数据显示静脉给药后中枢神经系统靶点参与和Gcase持续表达超3个月[64,68,69] 疾病相关市场情况 - 美国约600万人受阿尔茨海默病影响，约6400人患弗里德赖希共济失调，约800名美国患者、1000名欧盟患者和500名日本患者受SOD1突变导致的ALS影响，美国约100万患者、全球超1000万患者受帕金森病影响，其中高达10%的帕金森病患者有GBA1突变，GBA1突变使患帕金森病风险增加约20倍[48,53,60,66] 合作项目分成及费用情况 - 公司与Neurocrine合作的FXN基因疗法（基因替代）有40%成本/利润分成选项，GBA1基因疗法（基因替代）有50%成本/利润分成选项[47] - 辉瑞支付公司3000万美元预付款和1000万美元行使许可选择权费用，公司最多可获1.15亿美元开发、监管和商业化里程碑付款，每个辉瑞许可中枢神经系统产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款及中至高个位数百分比特许权使用费[81] - 诺华已支付公司5400万美元预付款，2023年3月1日行使两个许可选择权，公司将在上半年获2500万美元行使费用，未来18个月诺华有权以每个1800万美元费用扩展协议，行使后公司每个目标可获1250万美元行使费及里程碑付款和特许权使用费[92] - 公司因转让FA项目美国以外地区权利收到Neurocrine 500万美元付款[101] - Neurocrine支付公司1.15亿美元预付款，并以5000万美元购买公司4179728股普通股[110] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目开发里程碑付款最高1.7亿美元，FA项目最高1.95亿美元，每个2019年发现项目最高1.3亿美元；各合作产品商业里程碑付款最高2.75亿美元，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[110] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目净销售版税比例美国境内为中 teens到30%、境外为低 teens到20%；FA项目美国境内为低 teens到高 teens、境外为高个位数到中 teens；每个2019年发现项目美国境内为高个位数到中 teens、境外为中个位数到低 teens，特定情况下版税可降低50% [111] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目利润和亏损分配为Neurocrine和公司各50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40%；Neurocrine支付3500万美元费率转换费后，VY - AADC项目分配变为Neurocrine 55%、公司45% [106] - 2023年2月，Neurocrine向公司支付约1.36亿美元的预付款，并以约3900万美元购买4395588股公司普通股，每股价格8.88美元[128][138] - GBA1计划下，Neurocrine向公司支付的开发里程碑付款最高可达9.85亿美元；三个2023年发现计划中，每个计划的开发里程碑付款最高可达1750万美元[130] - GBA1计划下，最多两款2023年合作产品的商业里程碑付款，每款最高可达9.5亿美元；每个2023年发现计划下，一款2023年合作产品的商业里程碑付款最高可达2750万美元[130] - Neurocrine将根据2023年合作产品的未来净销售额向公司支付分级特许权使用费，GBA1计划在美国内外的特许权使用费率分别为低两位数到20%和高个位数到中 teens；每个2023年发现计划在美国内外的特许权使用费率分别为高个位数到中 teens和中个位数到低两位数，特定情况下特许权使用费可降低达50%[131] - 2022年第四季度，公司向Touchlight支付500万美元的一次性、不可退还的技术访问费[145] 合作协议条款情况 - 辉瑞行使罕见神经疾病衣壳许可选择权，将研究期限延长至2024年10月1日，公司可自主开展额外研究活动[75] - 诺华在2022年3月4日至2023年3月4日（或行使许可选择权后至2025年3月4日）有非独家研究许可，最多可行使三个（评估额外目标时最多五个）许可选择权[85][86] - 辉瑞负责辉瑞许可中枢神经系统产品的开发和商业化，需在美国和至少一个辉瑞主要市场国家开展相关工作[77] - 诺华负责诺华许可产品的开发和商业化，需在美国和至少三个诺华主要市场国家开展相关工作[90] - 辉瑞协议有效期至所有国家最后一个特许权期限到期，双方在特定条件下可终止协议[82] - 诺华协议有效期至所有国家最后一个特许权期限到期，双方在特定条件下可终止协议[97] - 诺华未对一个初始目标行使许可选择权，相关非独家研究许可终止，权利回归公司[88] - 2023年合作协议的2023发现期内，公司负责识别符合目标标准的衣壳等非临床活动，Neurocrine承担相关费用[121] - 公司获2023年共同开发和商业化选择权，若行使，将与Neurocrine在美国共同开发和商业化GBA1项目产品，双方各承担50%成本、利润和亏损[122] - 双方约定最多选定8个目标基因，Neurocrine有权为两个2019年发现项目提名目标基因，需经联合指导委员会或高管批准[108] - 2023年发现期内，每个2023年Neurocrine计划最多有四个潜在开发候选产品[126] - Neurocrine有权在特定情况下提前终止或修改2023年合作协议，若在首个商业销售前通知需提前180天，之后通知需提前一年；若临床试验结果未达预设主要终点或出现特定安全问题，可在30天内书面通知终止特定合作产品[136] - 公司可在Neurocrine挑战其特定专利权利有效性或可执行性时，终止2023年合作协议中关于该专利权利的部分[137] - 根据2023年Neurocrine修订并重述的投资者权利协议，Neurocrine持有公司少于10%的流通普通股等情况时，其指定董事的权利终止[139] - 2023年Neurocrine修订并重述的投资者权利协议中的静止限制、锁定限制和投票协议在特定最早发生的日期终止，如协议生效日期的三周年等[143] 公司竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，如AavantiBio、Abeona Therapeutics等多家专注AAV基因疗法开发的公司[148] - 公司TRACER发现平台和临床前项目将与多种疗法竞争，对手资源和经验更丰富[149] 公司制造情况 - 公司目前与第三方签订合同制造项目材料，暂无自建临床或商业规模制造能力的计划[156] 公司专利情况 - 公司拥有至少390个待决专利申请，美国和外国司法管辖区已颁发至少54项专利[159] - 公司共同拥有至少43个待决专利申请，美国和外国司法管辖区已颁发至少10项专利[159] - 大学代表公司提交至少12个待决专利申请，公司获技术独家许可权[159] - 公司许可方已颁发至少44项专利，公司获技术独家许可权[159] - 公司许可方已颁发至少148项专利，公司获技术非独家许可权，至少68个申请待决[159] - 公司帕金森病相关专利家族预计2035年开始到期，可能有专利期限延长[162] - 公司拥有3个载体基因组工程专利家族，含32项已授权专利（其中欧洲国家15项）和45项专利申请，预计2035、2037和2038年开始到期[178] - 公司拥有21个待决专利家族，含2项已授权专利和83项待决专利申请，用于AAV生产和CMC，最早申请的预计2035年开始到期，最晚的预计2042年开始到期[180] - 公司从马萨诸塞大学独家许可6个专利和专利申请家族用于人类疾病基因治疗，其中3个家族含14项已授权专利和7项申请，另3个家族含55项已授权专利和2项申请，预计2024 - 2036年到期[182] - 公司从马萨诸塞大学独家许可1个AAV衣壳专利和专利申请家族，含30项已授权专利和6项待决专利申请，预计2030年开始到期[183] - 公司从Ablexis, LLC非独家许可2个待决专利家族，含50项已授权专利和6项申请，预计2029 - 2031年到期[184] - 公司从加州理工学院非独家许可2个AAV衣壳待决专利家族，含43项已授权专利和15项申请，预计2034和2036年开始到期[185][187] - 公司从宾夕法尼亚大学非独家许可3个microRNA去靶向待决专利家族，含45项申请，预计2039、2041和2042年开始到期[188] 公司相关法规情况 - IND自动在FDA收到后30天生效，除非FDA提前提出担忧并暂停试验[197] - 临床暂停或部分临床暂停后，FDA会在30天内提供书面解释[198] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能还需额外研究[205] - 2022年12月FDORA法案要求公司为每个3期临床试验或新药“关键研究”制定并提交多样性行动计划[210] - 未按要求向clinicaltrials.gov提交临床试验信息，违规每天可能面临最高10000美元的民事罚款[213] - 2020年1月FDA发布基因疗法相关最终指南文件，2021年1月发布神经退行性疾病人类基因疗法草案指南[215] - 对于AAV载体，FDA通常建议公司对参与者进行长达5年的潜在基因疗法相关不良事件监测[215] - 2019年NIH基本取消基因疗法临床试验预审查流程，相关审查主要由当地IRB和IBC以及FDA处理[216] - 公司提交BLA时，根据PDUFA需缴纳高额用户费，除非符合例外或豁免条件[220] - FDA在收到申请60天内进行初步审查，决定是否受理申请，不满足标准将发出RTF决定[221] - 若申请受理，FDA标准审查目标是10个月，优先审查目标是6个月，可延长3个月[222]