财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司报告的现金、现金等价物和有价证券为1.188亿美元，计入Neurocrine和诺华的付款后，公司的现金、现金等价物和有价证券约为3.2亿美元 [16] - 2022年公司的现金消耗为7000万美元，预计2023年现金消耗将逐年增加，未来几年随着项目开发进入临床试验阶段，成本也会有一定幅度的增加 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - 与Neurocrine的合作，为帕金森病的GBA1基因疗法项目和另外3个针对罕见中枢神经系统靶点的基因疗法项目带来1.75亿美元的预付款，以及最高可达42亿美元的潜在里程碑付款 [10] - 与诺华的合作，公司在2022年3月签署协议时获得5400万美元预付款，诺华近期行使两项中枢神经系统靶点的衣壳选择权，触发2500万美元的选择权行使费用，公司还有资格获得最高可达6亿美元的相关开发、监管和商业里程碑付款，以及基于诺华产品净销售额的中到高个位数分层特许权使用费 [13] 抗体业务 - 公司的抗tau抗体项目针对阿尔茨海默病，与其他未证明临床疗效的项目不同，该项目靶向C端而非N端区域，且在动物模型中能阻断病理性tau的传播 [19] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司专注于投资理由的三大支柱，即TRACER衣壳发现平台、中枢神经系统产品线和合作伙伴关系 [6] - 继续推进全资拥有的两个项目，即针对阿尔茨海默病的抗tau抗体项目和针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的SOD1基因疗法项目进入临床试验，预计2024年提交研究性新药申请（IND） [17] - 积极寻求各种合作结构，以推动神经遗传医学的发展，包括围绕产品线项目的战略合作、衣壳选择权和许可协议等 [10] 行业竞争 - 公司认为诺华是基因治疗领域的当前领导者之一，诺华选择许可公司的新型静脉注射腺相关病毒（AAV）衣壳用于中枢神经系统疾病的基因疗法，是对公司技术的认可 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2022年实现了转型，尽管市场环境对行业大部分企业不利，但公司仍为股东创造了价值，并朝着为患者创造价值迈出了重要一步，未来将继续专注于三大支柱创造价值 [6] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券，加上Neurocrine合作项目的开发成本报销，足以满足到2025年的计划运营费用和资本支出需求 [17] - 行业面临非人灵长类动物采购问题，这对整个行业是个严重问题，公司目前暂无项目延迟情况，但希望问题能得到解决 [29] 其他重要信息 - 公司科学家在新型衣壳发现方面取得突破性创新，包括确定了一类衣壳的受体 [6] - 公司新推出针对阿尔茨海默病的基因疗法项目，采用载体化小干扰RNA（siRNA）基因沉默方法靶向细胞内tau [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于TRACER衣壳进入临床的情况 - 公司计划2024年为SOD1 ALS项目提交IND，它可能是TRACER平台首个进入临床的衣壳，但由于有多个合作伙伴项目，具体时间难以确定，大致在2024 - 2025年期间会有很多IND申请 [26] 问题2: 非人灵长类动物采购及Pfizer和Novartis合作相关问题 - 非人灵长类动物采购是行业严重问题，公司目前暂无项目延迟，但会密切关注，公司使用多个供应商以降低风险 [29][31] - Pfizer和Novartis未行使选择权的靶点权利归还给公司，但公司没有这些项目的相关信息和权利，可自行开发或与其他方合作 [31] 问题3: 关于目标受体及衣壳给药相关问题 - 受体X足以在体外环境中增加转导，未发现共配体，公司正在积极探索其他给药方式 [34] - 公司衣壳可降低全身给药剂量，目标是从常见的AAV9及相关衣壳的e14水平降至e13每千克或更低剂量，部分衣壳可将剂量降低10 - 50倍 [35] 问题4: 现金资金指导及资本支出计划 - 公司预计现有资金可支持到2025年，现金流量预测未包括合作项目的未来潜在里程碑付款，这可能会进一步延长资金使用期限 [37] - 2022年公司现金消耗为7000万美元，预计2023年现金消耗将增加，未来随着项目进入临床试验阶段，成本也会增加，但公司会通过非稀释性融资和合作安排来控制成本 [37][38] 问题5: SOD1项目进入IND阶段的实验步骤 - 关键里程碑包括提名开发候选药物，结合转基因和测试衣壳，关注Tofersen的FDA审批情况以获取开发和审批的见解 [40] - 确定开发候选药物后，将开始GLP毒性研究，并与FDA进行重要沟通，计划2024年提交IND [40] 问题6: 关于载体化抗体方法的适用适应症及与Neurocrine合作项目的技术平台 - 载体化抗体方法适用于中枢神经系统中细胞外或细胞表面的任何靶点，公司的tau抗体项目目前采用被动免疫疗法，后续有机会进行载体化 [42] - 与Neurocrine的原始合作协议在TRACER衣壳出现之前签署，但双方都有兴趣使用新型衣壳推进相关项目 [44] 问题7: 关于Neurocrine合作的GBA1项目及Friedreich's Ataxia领域新药获批的影响 - 对于常见疾病如帕金森病和阿尔茨海默病，公司难以独自完成后期临床试验和商业化，与Neurocrine的合作提供了非稀释性收入以推进其他项目 [47] - 一期试验后，公司可能根据基因疗法是否产生酶以及是否减少脊髓液中异常积累的底物来决定是否行使共同开发和商业化的选择权，但具体取决于一期试验设计 [47] - Friedreich's Ataxia领域新药获批是积极事件，为整个领域带来鼓舞，不同治疗方法并不相互排斥，且获批药物为公司三期试验提供了结果衡量标准和研究参考 [47][50][51] 问题8: 关于受体X在不同物种中的表达及衣壳对脑外器官的影响 - 受体X在小鼠、非人灵长类动物和人类的正确细胞和位置表达，衣壳能找到这些物种的同源物，且同源物在体外研究中增强转导，增加了向人类转化的成功机会 [53] - TRACER平台可同时观察多个器官中衣壳的信使RNA表达，许多新型衣壳可减少肝脏等器官的转导，目前未发现明显的外周器官转导情况 [54] - 公司可通过迭代过程筛选出符合特定疾病衣壳特征的变体，同时TRACER平台也有在其他组织中应用的潜力 [55] 问题9: 关于SOD1 ALS基因疗法开发路径及合作项目相关问题 - 公司认为神经丝轻链可作为疗效的替代标志物，无论FDA是否认可其作为批准的有效终点，都可用于降低风险和早期临床试验中跟踪基因疗法的效果，此外，还可监测脊髓液中可溶性SOD1水平作为靶点参与的生物标志物 [58] - Pfizer和Novartis有1年时间评估公司的衣壳，进行了自己的实验后决定是否行使选择权，部分实验结果会反馈给公司以帮助了解衣壳情况 [61] - Novartis有18个月时间决定是否扩展到另外两个靶点，若选择扩展，需支付每个靶点1800万美元，行使选择权时需支付每个靶点1250万美元，还有潜在的里程碑付款和特许权使用费 [60] 问题10: 关于TRACER衣壳的进一步优化及非中枢神经系统靶点的进展 - 公司正在努力进一步优化TRACER衣壳，降低衣壳负载，提高中枢神经系统选择性，将在即将召开的ASGCT会议上展示新数据 [63] - 公司目前主要关注中枢神经系统应用，非中枢神经系统应用是感兴趣的探索方向，但暂无具体时间表 [63] 问题11: 关于SOD1基因疗法对siRNA tau研究的启示及其他新研究计划 - SOD1项目中载体化siRNA的经验教训将应用于未来所有siRNA项目，包括tau项目 [66] - 公司在siRNA方法上积累了专业知识，正在推进亨廷顿病的双靶点siRNA项目，同时拥有多种有效载荷能力，可应用于不同项目 [67][68] 问题12: 关于抗tau抗体与siRNA tau基因沉默项目的互补性 - 抗tau抗体和siRNA tau基因沉默是针对tau的不同作用机制，两者可能具有互补性，且都有与其他阿尔茨海默病疗法联合使用的潜力，公司对神经退行性疾病和阿尔茨海默病的治疗进展感到兴奋 [70]