市场规模与患者情况 - 免疫介导疾病市场规模超400亿美元，西方社会约7%的人受此类疾病影响且发病率上升[12] - 美国约有2000万干眼症患者，仅环孢素（0.05%如Restasis®或0.09%如CequaTM）和lifitegrast（5%如Xiidra®）两种药物获批治疗，且多数患者疗效不佳[24] - 美国约有1亿过敏性结膜炎患者，估计多达3000万患者对抗组胺药治疗反应不佳或不满意[25] - 干眼症和过敏性结膜炎患者中约半数分别有过敏瘙痒和干眼症状，目前无FDA批准的可同时治疗两种疾病的药物[26] - 美国干眼症市场潜在规模巨大，reproxalap疗法潜在总可寻址市场超210亿美元[28] - 增生性玻璃体视网膜病变（PVR）超50%的病例会导致严重视力丧失，76%的患者至少有中度视力丧失，美国、欧洲和日本约有2万例可治疗病例[30] - 2017年全球眼科药物市场价值230亿美元，视网膜疾病市场占39%，约90亿美元[31] - 预计到2022年，美国自身免疫性疾病及相关全身性炎症疾病药物销售总额将超740亿美元[32] - 2017年，全球销售额前五的药物中有三种用于治疗免疫介导疾病，全球销售额超320亿美元，美国销售额达200亿美元[32] - 预计到2030年，美国糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性患者将从2010年的约1000万增长到近1450万[31] 临床试验进展 - 2019年公司开始ADX - 629的1期临床试验，预计2020年开始其在自身免疫或炎症性疾病方面的2a期临床试验[37] - 2018年公司公布0.1%和0.25%浓度的reproxalap局部眼科溶液2b期临床试验结果，显示在干眼病的眼部体征和症状上有统计学显著改善[50] - 2019年4月公司启动RENEW试验，12月宣布在诱导 - 维持给药组中，第2至12周患者报告的视觉模拟量表（VAS）眼部干燥共同主要终点达成（p = 0.0004）[53] - 在RENEW试验诱导 - 维持给药组第2至12周，reproxalap在VAS眼部瘙痒（p = 0.03）、异物感（p = 0.004）等多个终点上统计学优于安慰剂[55] - 2016年公司公布reproxalap眼科溶液治疗过敏性结膜炎的2a期临床试验结果，显示在减少眼部瘙痒和流泪方面有统计学和临床显著活性[58] - 2017年公司公布0.1%和0.5%局部眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的2b期临床试验结果，显示在减少眼部瘙痒方面有统计学和临床显著活性[58] - 2019年3月，3期ALLEVIATE试验中0.25%和0.5%浓度瑞普沙拉普治疗季节性过敏性结膜炎，相对安慰剂组，眼部瘙痒评分曲线下面积有统计学显著降低（p < 0.0001和p = 0.0025），两点缓解率也显著更高（p = 0.0005和p = 0.0169）[59] - 2019年10月，变应原室试验中70例豚草眼部过敏患者使用0.25%或0.5%瑞普沙拉普，相对安慰剂组，眼部瘙痒、流泪和总眼部症状评分显著降低（p<0.0001）[62] - 2020年，公司启动3期INVIGORATE试验，评估0.25%瑞普沙拉普与安慰剂对比治疗过敏性结膜炎，主要终点是在进入变应原室后110 - 210分钟内多数时间点药物组眼部瘙痒有统计学显著降低[66] - 增殖性玻璃体视网膜病变标准治疗后视网膜脱离手术率约50%，单臂1b期试验中约20%接受ADX - 2191多次注射的患者需后续手术[67] - 2019年12月，公司启动3期GUARD试验，评估玻璃体内注射ADX - 2191与标准治疗预防增殖性玻璃体视网膜病变的疗效[68] - 2016年8月，1%瑞普沙拉普皮肤科制剂治疗舍格伦 - 拉尔森综合征皮肤表现试验中，经中心审查，6例治疗患者中5例（83%）总体评估为“几乎清除”或“轻度”，6例（100%）有改善[69] - 2019年8月，3期RESET试验1部分完成，6例接受1%瑞普沙拉普治疗患者的皮肤脱屑评分在6个月治疗中低于治疗前，数值上优于3例安慰剂组[71] - 2018年11月，启动ADX - 1612联合其他化疗治疗卵巢癌等的2期试验，预计约120例患者平均分配到3个治疗组[72] - 2018年9月，ADX - 1612治疗胸膜恶性间皮瘤的1/2期试验中，23例可评估患者中22例（96%）病情稳定或有临床反应，总体缓解率61%，上皮组织学患者缓解率76%[73] 竞争情况 - 公司潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司等，且很多竞争对手资源和经验更丰富[38][39] - 治疗干眼病的竞争产品有环孢素（0.05%如Restasis®或0.09%如Cequa TM）、利非西呱（5%如Xiidra®）等[45] - 目前有多种免疫调节药物用于治疗炎症性疾病，公司产品面临竞争[43] 产品特点与潜力 - 公司认为RASP抑制剂平台有广泛治疗潜力，且reproxalap等候选产品与其他方法有差异[37][42] - 瑞普沙拉普已在7项完成的临床试验中给超过450例患者使用，总体耐受性良好，无严重不良事件[77] 专利与许可情况 - 截至2019年12月31日，公司拥有11项美国专利和8项待决的美国非临时专利申请，以及众多相关外国专利和申请[90] - 美国已发布的reproxalap物质成分专利预计2028年到期，可能根据Hatch - Waxman法案延长最多5年，外国reproxalap物质成分专利预计2026年到期，其他专利申请若获批预计2026 - 2034年到期[91] - 公司与Madrigal签订许可协议获得开发和商业化CHP抑制剂的全球独家许可[92] - 公司因Madrigal协议支付25万美元前期许可费，未来需向Madrigal支付总计不超过3.4亿美元的里程碑付款，含ADX - 1612产品净销售额提成率为高个位数，其他CHP抑制剂产品为中个位数[93] - 公司通过收购Helio Vision承担MEEI协议，获得开发和商业化ADX - 2191的全球独家许可[96] - Helio Vision因MEEI协议向MEEI发行优先股，并需在协议第二、三年支付每年1.5万美元许可维护费，第四、五年每年2.5万美元，第六年及以后每年3.5万美元，未来销售里程碑付款总计可达低七位数，产品净销售额提成率为低个位数[98] 公司基本信息 - 公司于2004年8月13日在特拉华州成立，最初名为Neuron Systems, Inc.，后两次更名[145] - 公司主要行政办公室位于马萨诸塞州列克星敦市哈特韦尔大道131号320室[145] - 公司电话为(781) 761 - 4904，网站为www.aldeyra.com [145] 财务数据 - 2019年和2018年研发费用分别为4440万美元和2980万美元[136] - 2019年和2018年净亏损分别约为6080万美元和3890万美元[148] - 截至2019年12月31日，公司股东权益总额为4810万美元，累计亏损为1.994亿美元[148] 监管政策 - 药品在美国上市需完成临床前实验室和动物测试、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA、通过FDA预批准检查等步骤[107] - IND在FDA收到30天后生效，除非FDA在此期间提出担忧并暂停临床试验[110] - 人体临床试验通常分为四个阶段，即Phase 1、Phase 2、Phase 3和Phase 4[112] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评目标是受理后10个月完成，优先审评目标是6个月完成[115][116] - 审评过程可能延长3个月，FDA可能将申请提交咨询委员会审查[117] - NDA获批后，产品将受到FDA持续监管，包括产品/设施列表、记录保存、定期报告等要求[123] - 若未遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤回批准，采取限制营销、召回产品等措施[125] - FDA严格监管产品的营销、标签、广告和推广，禁止推广未批准用途[126] - 若FDA认为必要，可要求制造商制定REMS，包括药物指南、沟通计划等要素，并在18个月、3年和7年后评估[127] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获首个FDA批准的孤儿药可获7年市场独占期[129][130] - 哈奇 - 韦克斯曼法案允许最长5年的专利恢复期限，且专利恢复期限不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[131] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的申请人提供美国境内5年非专利营销排他期，若含专利无效或不侵权证明，4年后可提交申请[132] - FDCA为满足条件的新药申请、505(b)(2)新药申请或获批新药申请补充提供3年营销排他期[132] 公司运营风险 - 公司所有产品候选药物均未获得FDA或外国监管机构的营销批准[142] - 制药行业大量在研药物中仅小部分向FDA提交新药申请，获批商业化的更少[153] - 公司季度经营业绩预计波动大，受临床试验费用、项目增减等多因素影响[154] - 公司需大量额外融资，否则可能延误、限制或终止产品开发等工作[157] - 产品开发过程不确定，支出金额和时间取决于临床试验等众多因素[158] - 公司现有资金不足以完成临床试验和后续开发，近期需筹集大量资金[161] - 公司预计短期内无产品销售收入，额外融资可能困难、成本高且有稀释性[162] - 若无法及时获得资金，公司可能缩减或终止研发项目及商业化工作[163] - 筹集额外资金可能稀释股东权益、限制运营或使公司放弃技术或产品权利[164] - 英国脱欧可能增加监管和法律复杂性，影响公司在欧洲业务及产品获批[168] - 公司有担保债务融资协议有运营契约限制，新增债务可能进一步限制运营灵活性[171] - 公司使用净运营亏损结转和税收抵免结转来抵消未来应税收入的能力可能受限，所有权变更若使特定股东总持股比例较测试期内最低持股比例增加超50个百分点，会限制公司利用变更前净运营亏损和某些其他税收资产的能力，此前公司经历过三次所有权变更，未来融资活动也可能导致所有权变更[173] - 公司产品候选药物Reproxalap等面临广泛监管，获得监管批准成本高、耗时长且不确定，FDA有很大自由裁量权，可能延迟、限制或拒绝批准[174][179] - 公司正在进行的研发活动和计划中的临床试验可能因多种原因延迟、修改或停止，如产品候选药物无效或有有害副作用、难以建立临床前模型、患者招募困难等[176][178] - 公司无商业化药品经验，需成功完成产品候选药物开发、获得监管批准、管理开支、筹集资金、建立战略关系等目标，否则可能无法发展产品候选药物、筹集资金或继续运营[183][184] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来结果，只有小部分开发中的药物能提交新药申请（NDA），更少药物能获批商业化[186] - 公司临床重点是开发用于炎症和先天性代谢错误的新产品，部分临床试验采用自适应试验设计，结果可能不公开或延迟公开，如RENEW和GUARD试验[187][190][191] - 部分产品候选药物是新化学实体，开发时间和成本难以预测，可能因新技术问题延迟、暂停或终止开发[192] - 临床试验的终止、暂停或延迟会增加公司成本，延迟或限制创收能力，影响商业前景，延迟原因包括FDA或IRB未批准、受试者招募不足等[193] - 2019年6月公司因SOLACE试验结果停止非感染性前葡萄膜炎项目，同年8月RESET试验SLS项目第一部分有改善，但因产品新颖性、患者群体有限和监管途径不确定，2020年3月该项目暂停[186][187] - 外国市场审批程序因国家而异，除上述风险外，还涉及额外产品测试、行政审查期和与定价当局达成协议，药品安全事件可能导致监管机构审查新药时更加谨慎，延迟审批[180] - 新冠疫情自2019年12月在中国武汉爆发，截至2020年3月全球已有数千例确诊病例，影响了公司招募和留住临床试验患者、供应链等业务运营[198] - 公司开发治疗孤儿和罕见病的产品候选药物，可能难以招募足够患者进行临床试验，如PVR和SLS等疾病[200] - 产品候选药物在临床试验中可能导致不可接受的不良事件，阻碍其监管批准和商业化[201] - 产品候选药物的最终营销批准可能会被延迟、限制或拒绝，影响公司运营收入[203] - 即使获得营销批准，产品也可能受到限制或被撤市，公司若不遵守监管要求将受处罚[205] - 若不遵守适用监管要求，监管机构可能采取多种措施，抑制公司产品商业化和创收能力[206][208] - FDA有权要求风险评估和缓解策略（REMS）计划，对获批药物的分销或使用施加进一步要求或限制[209] - 获批产品的标签、广告和推广受监管，推广未获批用途公司将承担重大责任[210] - 产品开发成本可能因测试或批准延迟、需进行更多更大更长临床试验而增加[196] - 临床试验可能因第三方问题、监管检查、IRB拒绝等多种因素被暂停或终止，影响产品商业前景和收入[195]