财务数据关键指标变化 - 公司2018年和2017年研发费用分别约为4861.4万美元和2603.9万美元[128] - 2018年和2017年公司净亏损分别约为5567.2万美元和3242.2万美元，截至2018年12月31日累计亏损约1.2137亿美元[190] - 截至2018年12月31日公司持有现金及现金等价物约4170万美元[192] - 2018年公司与CFF签订投资协议获最高2500万美元开发奖励，已收到1250万美元[193] - 2019年公司与Kaken达成战略合作，Kaken支付2700万美元预付款，公司还有望获最高1.73亿美元里程碑付款及两位数特许权使用费[195] - 2019年1月30日公司完成普通股包销公开发行，出售619.85万股，每股6.50美元，总收益4029.025万美元，扣除发行成本约266.7万美元[196] - 预计2018年12月31日约4170万美元现金及现金等价物，加上从Kaken获得的2700万美元预付款，减去需支付给CFF的270万美元特许权使用费（预付款的10%），以及2019年1月发行所得约3760万美元净收益，足以满足到2020年第四季度的运营和资本需求[197] 业务合作与授权 - 公司将收到Kaken制药2700万美元的预付款，并有可能获得约1.73亿美元的额外里程碑付款，同时因该预付款需向CFF支付270万美元（占预付款的10%）的特许权使用费[23] - 公司向Jenrin Discovery支付25万美元的预付款获得超600种化合物的全球独家许可权，Jenrin有权根据指定开发和监管里程碑获得每个化合物最高达1840万美元的潜在里程碑付款[24] - 2018年9月20日，公司与Jenrin Discovery, LLC签订独家许可协议，获得其15项已授予的美国专利和23项已授予或待决的外国专利及申请的全球独家许可，为CRB - 4001在美国提供知识产权保护至2033年7月[135] 项目资助 - 囊性纤维化基金会为CF的2b期临床试验提供最高达2500万美元的开发奖励，此前完成的CF 2期临床试验获得该基金会旗下非营利组织500万美元的奖励[25] - 囊性纤维化基金会治疗公司为前期2期研究提供500万美元开发奖励，公司累计获高达3000万美元潜在付款[56] 临床试验计划 - 系统性硬化症（SSc）的3期研究预计招募354名患者，2020年完成；囊性纤维化（CF）的2b期研究预计招募415名患者，2020年完成；皮肌炎（DM）的3期研究预计招募150名患者；系统性红斑狼疮（SLE）的2期研究预计招募100名患者[20] - 2018年1月启动的CF 2b期研究预计招募415名患者，由囊性纤维化基金会部分资助最高达2500万美元，预计2020年完成[47] - 公司预计在2019年底为CRB - 4001启动1期研究[18] - 皮肌炎（DM）3期DETERMINE研究预计招募约150名受试者，按2:1:2比例随机分组，治疗时长52周[57] - 系统性红斑狼疮（SLE）2期试验预计招募100名成年患者，按1:1:1:1比例随机分组，治疗3个月，随访1个月[67] - 人体炎症模型研究中，22名受试者分别接受5mg或20mg bid的lenabasum或安慰剂治疗[78] - 公司正在开发用于NASH和其他纤维化疾病的CRB - 4001，预计2019年底开始1期研究，后续将开展NIH资助的NASH 2期研究，还有超600种分子的临床前库[85] 临床试验结果 - 36名弥漫性皮肤型SSc患者在开放标签扩展研究中接受来那巴松治疗，29名完成76周治疗的患者改良罗德南皮肤评分（mRSS）平均改善 -10.7，87%的患者mRSS改善≥5分，47%的患者mRSS≤10分[31] - 来那巴松开放标签给药76周时，美国风湿病学会综合反应指数（ACR CRISS）评分中位数达到99%，50%的受试者ACR CRISS评分达到100%[32] - 2016年10月，弥漫性皮肤型SSc的2期双盲随机安慰剂对照研究中，来那巴松组第16周ACR CRISS评分达到33%，而安慰剂组为1%（p = 0.044），mRSS平均改善4.8分[44] - 2017年3月完成的CF 2期双盲安慰剂对照研究对多剂量来那巴松进行评估并报告了积极结果[48] - 囊性纤维化（CF）2期研究中，Cox比例风险模型显示双侧P值为0.047，风险比为0.452[53] - 皮肌炎开放标签扩展研究中，20名受试者接受治疗，85%的受试者同时使用免疫抑制药物[59] - 皮肌炎开放标签扩展研究12个月时，CDASI活动评分改善至 -17.6分，84%的受试者改善超 -10分[60] - 皮肌炎2期双盲安慰剂对照部分研究中，lenabasum治疗组CDASI活动评分平均改善9.3分，安慰剂组改善3.7分，双侧p值为0.04[62] - 人体炎症模型研究显示，lenabasum抑制中性粒细胞浸润，增加细菌清除，发表于《临床药理学与治疗学》[79] - 人体临床模型数据表明，lenabasum激活先天免疫反应的解决途径，是首个激活人类“促解决”途径的实验性疗法[83] 疾病相关数据 - 2016年美国前五大畅销抗炎生物药总销售额达420亿美元，这些药会抑制免疫系统，而lenabasum可在不抑制免疫的情况下解决炎症问题[87] - 美国、欧洲和日本约20万患者患有系统性硬化症（SSc），80%为女性，平均发病年龄约46岁，45 - 64岁患者居多[88] - SSc患者中约45%为弥漫性皮肤型，约55%为局限性皮肤型[90] - SSc患者中约1/5有肺动脉高压，约1/10有心脏传导阻滞，约1/50有肾危象，约85%死于肺纤维化、肺动脉高压或心血管疾病[91] - 美国、欧洲和日本约8万患者患有皮肌炎（DM），成人发病常见于50 - 60岁[94] - 美国、欧洲和日本约55万患者患有系统性红斑狼疮（SLE），肌肉骨骼系统最常受累[98] - 囊性纤维化（CF）患者当前中位预期寿命约40岁，美国有3万患者，美国和欧洲共7万患者[103] - CF患者每年发生1.7万例肺部急性加重事件，事件发生率为0.7次/患者/年，美国肺部急性加重住院相关费用从“轻度”的3万美元到重症患者的12万美元不等[111] - 治疗慢性严重炎症和纤维化疾病的药物主要分为非甾体抗炎药、抗疟药、全身性皮质类固醇和其他免疫抑制剂几类[114] - 美国一项针对2739名系统性硬化症（SSc）患者的一年期研究中，44.3%接受皮质类固醇治疗，4.8%接受霉酚酸酯治疗，2.7%接受环磷酰胺治疗，0.5%接受环孢素治疗[120] - 欧洲硬皮病试验和研究组数据库报告的7655名患者中，43.5%的SSc患者接受泼尼松治疗，中位剂量为8毫克/天；15.9%接受环磷酰胺治疗；13.7%接受甲氨蝶呤治疗；6.4%接受硫唑嘌呤治疗；4.2%接受霉酚酸酯治疗；2.1%接受D - 青霉胺治疗；1%接受利妥昔单抗治疗[120] 专利相关 - 公司已提交关于利那巴松的专利申请，若获批，专利到期日从2031年到2034年不等[130] - 2018年12月18日，美国专利商标局授予公司美国专利号10,154,986，该专利涵盖利那巴松的药物组合物，在美国的独占权至2034年[131] - 2018年10月3日，美国专利商标局授予公司美国专利号10,085,964，该专利涵盖含利那巴松的药物组合物用于治疗所有纤维化疾病的用途，在美国的独占权至2034年[132] 药物认定与监管 - 利那巴松在美国和欧盟已获得囊性纤维化、皮肌炎和系统性硬化症的孤儿药认定，在系统性硬化症和囊性纤维化方面获得FDA的快速通道认定[136] - 公司已开发并验证了生产利那巴松活性药物成分和药品的良好生产规范（GMP）工艺，依靠第三方供应商和制造组织提供临床试验所需的原材料和药物物质[140] - 公司产品开发活动受包括FDA在内的多个政府机构广泛监管，获得监管批准及后续合规需耗费大量时间和资金[142] - 临床阶段一般分三个可能重叠的阶段，Phase 2通常涉及不超过几百名患者，Phase 3通常包括几百到几千名受试者[145] - 新药申请需包含安全性、纯度、效力和有效性的证明，FDA审核评估可能需数年完成[149][150] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，获批孤儿药指定的公司每年最多可获50万美元资助，为期四年[153] - 获孤儿药指定的产品首次获批对应疾病治疗，可获七年市场独占权[154] - 欧盟新药获批有互认程序、集中程序和分散程序三种途径[156] - 互认程序中，相关成员国当局有55天提出异议，需在程序开始90天内解决分歧[157] - 产品获批后，公司需持续受FDA等监管，包括监测记录、报告不良反应等[161] - 公司活动还受多个监管机构约束，如CMS、DEA等，涉及反回扣法、虚假索赔法等法规[162] - 药品分销有额外要求，包括记录保存、许可、可追溯性等[167] - 公司候选产品lenabasum被DEA列为I类管制物质[167] - 2019年Medicare Part D覆盖缺口制造商折扣提高至70%，此前为50%[171] 公司人员与身份 - 2018年12月31日公司有77名全职员工[176] - 公司作为新兴成长型公司的身份将持续到最早满足四个条件之一为止，包括2019年12月31日、年总收入超10.7亿美元、成为“大型加速申报公司”、三年发行超10亿美元非可转换债券[177] 业务风险 - 公司业务严重依赖lenabasum的成功开发、监管批准和商业化，若无法从其获得收入，创造股东价值的能力将受限[200][201] - 公司目前没有FDA批准的药品产生收入，除CRB - 4001和从Jenrin授权的化合物处于早期开发阶段外，无其他候选产品[201] - 临床测试成本高、设计和实施困难、耗时长且结果不确定，早期试验成功不保证后期成功[205] - 获得必要监管批准面临诸多风险，如监管机构可能不同意临床试验设计或实施等[206] - 若无法获得候选药物的监管批准，将无法商业化，创收能力将严重受损[203][208][210] - 公司在提交监管批准申请方面经验有限，预计依靠顾问和第三方合同研究组织协助[209] - 即使获得监管批准，候选药物也可能无法成功商业化，销售收入可能受限[214] - 候选药物的市场接受程度取决于临床安全性和有效性展示、便利性、不良反应等多个因素[214][216]