PBCAR0191临床试验结果 - PBCAR0191一期试验结果显示9名成年患者无严重不良事件或剂量限制性毒性，NHL队列客观缓解率67%，ALL队列1名患者完全缓解[16][25] - 2019年12月报告正在进行的1/2a期临床试验中，PBCAR0191治疗6例晚期NHL患者和3例晚期ALL患者的初始数据，无严重不良事件或剂量限制性毒性[36] - 2019年12月报告正在进行的PBCAR0191的1/2a期临床试验中，首批6名晚期NHL患者和3名晚期ALL患者在最低两个剂量水平的初始数据，无严重不良事件或剂量限制性毒性[104] - 截至2019年12月2日，接受PBCAR0191治疗的9名患者中，33%出现CRS，11%出现2级神经毒性[111] - 接受PBCAR0191治疗的9名患者中，78%在任何时间点有肿瘤缩小的客观证据[113] - NHL队列中，6名患者里4名（67%）在第28天及以后按卢加诺2014标准达到客观缓解[113] - B - ALL队列中，3名患者里1名（33%）在第28天及以后按NCCN 2017标准达到完全缓解[113] PBCAR0191临床试验进展 - 截至2019年12月31日，PBCAR0191剂量水平3（3x10⁶细胞/千克）的患者给药正在进行，2019年12月已向FDA提交试验方案修正案[16][25] - 截至2019年12月31日，正在进行第三剂量水平患者给药[36] - 截至2019年12月31日，正在对患者进行3x10⁶细胞/kg的第三剂量水平给药[115] - 试验新增两个剂量水平，剂量水平4为6x10⁶细胞/千克，剂量水平5为9x10⁶细胞/千克[116] - PBCAR0191的1/2a期临床试验基础设计包括三个剂量水平，分别为3.0 x 10⁵细胞/kg、1.0 x 10⁶细胞/kg和3.0 x 10⁶细胞/kg，患者随访期为11个月[107] - 公司正在进行的PBCAR0191的1/2a期临床试验采用标准淋巴耗竭方案，环磷酰胺剂量为1500mg/m²，分三天给药，氟达拉滨剂量为90mg/m²，分三天给药[102] 其他产品临床试验计划 - 公司预计2020年第一季度开始PBCAR20A的1/2a期临床试验，FDA同意直接从剂量水平2开始给药[17] - 公司预计2020年开始PBCAR269A的1/2a期临床试验，该产品已获FDA孤儿药指定[18] - PBCAR20A预计2020年第一季度开展1/2a期临床试验，将研究两个剂量水平，分别为1.0x10⁶细胞/千克和3.0x10⁶细胞/千克[118][120] - PBCAR269A预计2020年开展1/2a期临床试验，将研究三个剂量水平，分别为6.0x10⁵细胞/千克、2.0x10⁶细胞/千克和6.0x10⁶细胞/千克[124] ARCUS核酸酶相关研究 - 美国原发性高草酸尿症1型发病率约为百万分之一到三，公司ARCUS核酸酶可使小鼠模型尿液草酸钙水平降低约70%，计划2020年选定临床候选药物[19] - 公司投入15年研究开发出强大的专有蛋白质工程方法ARCUS，可对I - CreI进行重新编程[60] - I - CreI识别并切割藻类基因组中长度为22个碱基对的DNA序列，该长度序列在大基因组中预计仅出现一次[50] - I - CreI相对其他基因组编辑核酸酶非常小，约为ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9核酸酶大小的四分之一到六分之一[56] - I - CreI切割DNA时产生四个碱基的3'突出端，可促进通过同源定向修复机制进行DNA修复[58] - 通常七周可生产第一代ARCUS核酸酶，治疗用ARCUS核酸酶需两到四个设计和测试周期，耗时六个月或更长[66] - 公司使用ARCUS对恒河猴的PCSK9基因进行编辑，使血液中PCSK9蛋白水平最多降低约85%，并显著降低LDL - C水平[139] - 公司计划在2020年为PH1项目选择临床候选药物，在PH1小鼠模型中，ARCUS核酸酶靶向HAO1使尿草酸钙水平降低约70%[148] 公司生产设施情况 - 2019财年公司开设MCAT，长期来看每年可生产多达10000剂CAR T细胞疗法和4000剂基因疗法[21] - 公司在2019年7月开设MCAT设施，过去十二个月持续以数十亿细胞规模制造领先的抗CD19同种异体CAR - T细胞候选产品[96] - 公司于2019年开设内部cGMP合规制造设施MCAT，租赁约33600平方英尺空间，距总部约7英里[171][172] 公司合作项目情况 - 自2014年起，Elo与嘉吉合作生产的ARCUS优化油菜品种，温室研究中饱和脂肪酸水平低于4.5%，低于当前水平7%[30] - 公司与Servier签订协议，将对多达6个独特抗原靶点进行早期研发并开展1期临床试验[24] - 慢性乙肝项目与吉利德合作，基于ARCUS的产品候选药物IND预计2021年提交[142] 公司团队情况 - 公司首席科学官和首席技术官从事基因组编辑技术工作超15年，首席执行官在生命科学领域有近20年经验[31] - 公司Precisioneers团队包括超62名拥有博士学位的科学家[32] 公司战略目标 - 公司目标是将基因组编辑潜力转化为永久性遗传解决方案，策略包括打造综合基因组编辑公司、利用异体CAR - T免疫疗法领导地位等[35] 公司产品生产数据 - 2018年12月至2019年1月生产的三批PBCAR0191临床材料，批次1最终产量为130瓶，批次2为114瓶，批次3为100瓶[89][90] - 每瓶CD19药物产品含6400万CAR T细胞[90] - 批次2的CD4:CD8 T细胞比例为1.25:1[90] 临床前研究结论 - 临床前研究表明，将B2M抑制到正常水平的约5% - 20%可显著减少T细胞排斥，且不引发NK细胞反应[102] 市场规模数据 - 2015年全球食品和农业市场价值估计为5万亿美元，预计到2030年全球人口将达到85亿[154] - 2017年全球菜籽油产量为3000万公吨，菜籽油产业估计价值200亿美元[162] - 据2019年4月报告，预计到2024年全球食品甜味剂市场价值约820亿美元[165] - 预计到2020年，植物性蛋白质全球产业规模将达到105亿美元[169] 公司合作协议财务情况 - 2016年2月公司与Servier达成协议，获得1.05亿美元预付款，所有六个靶点总付款最高可达约16亿美元，包括15亿美元里程碑付款[175][177] - 里程碑付款中开发里程碑付款最高可达4.013亿美元，商业里程碑付款最高可达11亿美元[177] - 公司有权获得Servier协议下开发产品全球净销售额中个位数百分比到接近两位数百分比的分级特许权使用费[177] - 与吉利德的合作中，公司有权在初始三年获得最高约4000万美元研究资金，以及最高达4.45亿美元的里程碑付款，其中开发里程碑付款最高1.05亿美元，商业里程碑付款最高3.4亿美元，还可获得产品全球净销售额高个位数至中两位数百分比的分层特许权使用费[179] - 与杜克大学的许可协议中，公司需支付总计30万美元的里程碑付款，对许可产品和许可工艺的净销售额支付低个位数百分比的特许权使用费，对分许可收入按不同情况支付一定百分比费用[182] 公司竞争情况 - 公司在人类健康和植物科学领域主要与Allogene Therapeutics、Cellectis S.A.等公司竞争，在CAR - T细胞产品候选开发和商业化方面面临来自诺华制药和吉利德等公司的竞争，在体内治疗遗传疾病产品开发方面面临基因治疗领域的竞争[186][188] - 公司在农业生物技术领域与Pairwise Plants、Caribou Biosciences等公司竞争，面临传统和先进植物育种技术、转基因性状开发等方面的竞争[190] 公司合作协议终止条件 - 赛尔维协议到期条件包括赛尔维提名抗原目标期限届满、行使商业选择权期限届满、许可产品特许权期限届满等情况，赛尔维有权因便利终止协议，公司在特定情况下也可终止协议[178] - 吉利德协议在每个许可产品和国家的特许权期限届满时终止，吉利德有权因便利或公司发生特定控制权变更交易而终止协议，双方在对方重大违约或发生特定破产相关事件时也可终止协议[180] - 杜克许可协议在最后一项许可专利到期时终止，公司可提前书面通知终止，任何一方可因对方未治愈的重大违约、欺诈、故意不当行为或非法行为而终止协议[182] - 与赛雷蒂斯的交叉许可协议在双方许可的所有专利的最后一项有效权利要求到期时终止，任何一方可因对方重大违约或挑战专利而终止许可[185] 公司知识产权情况 - 截至2019年12月31日，公司已获得针对三种ARCUS核酸酶作为物质组合物的美国专利，正在申请的美国和外国专利申请中主张超过270种ARCUS核酸酶作为物质组合物[61] - 公司通过许可美国和某些外国专利申请、申请相关专利、签订保密协议等方式保护知识产权，但不能确保专利获批、有效及商业有用，商业秘密也难以保护[193][195][196] - 公司拥有17个免疫疗法专利家族，涵盖CAR - T细胞疗法[202] - 第一个许可自杜克的专利家族有12项美国已授权专利、8项欧洲已授权专利、3项日本已授权专利等，标准到期日为2026年10月18日[198] - 第二个自有专利家族有4项美国已授权专利、3项欧洲已授权专利等，标准到期日为2028年10月31日[199] - 第三个自有专利家族有3项美国已授权专利、欧洲和澳大利亚各2项已授权专利，标准到期日为2029年7月14日[200] - 第四个自有专利家族有2项美国待决临时专利申请，若授权标准到期日为2040年5月7日[201] - 免疫疗法第一个专利家族有9项美国已授权专利，多项待决申请，家族中基因改造人类T细胞20% - 65%细胞内源性TCR表达降低，标准到期日为2036年10月5日[204] - 免疫疗法第六个专利家族待决申请涉及的基因改造真核细胞群体中80%细胞内源性TCR表达降低、80%细胞β - 2 - 微球蛋白表达降低，标准到期日为2036年12月22日[209] - 免疫疗法第七个专利家族待决申请涉及的基因改造真核细胞β - 2 - 微球蛋白或MHC I类分子表达降低10% - 95%，标准到期日可能为2038年5月8日[210] - 公司另有8个自有美国待决临时专利家族和1个联合拥有的美国待决临时专利家族涉及免疫疗法[214] - 免疫疗法第四个专利家族若授权标准到期日为2037年10月4日[207] 公司ARCUS优化油菜品种情况 - 与嘉吉合作的项目中，ARCUS优化的油菜品种饱和脂肪酸水平低于4.5%，较当前水平7%显著降低，总饱和脂肪较未编辑品种最多降低约33%[163][164] 原发性高草酸尿症1型情况 - 原发性高草酸尿症1型（PH1）在美国每百万人中约有1 - 3人受影响，约40%的患者在诊断时已进展到终末期肾病[146]