产品临床进展 - 2018年公司完成PTG - 200在健康志愿者中的1期临床研究，预计杨森在2019年上半年为PTG - 200治疗克罗恩病提交美国研究性新药申请[21] - 2018年3月公司宣布因无效终止PTG - 100治疗中重度溃疡性结肠炎的全球2期临床试验，8月宣布独立重读内镜检查显示临床疗效信号，且结肠活检组织病理学分析显示组织学缓解率高[22][34] - 公司预计在2019年上半年公布PN - 943的1期研究顶线结果，若成功，预计2019年下半年提交新药研究申请，2020年上半年启动2期概念验证研究[23] - 2017年第四季度公司完成PTG - 300在正常健康志愿者中的1期单剂量递增和重复剂量临床试验，显示剂量依赖性血药暴露增加，无严重不良事件或剂量限制性毒性[27] - 2018年公司成功为PTG - 300在美国提交新药研究申请并在其他国家提交相关临床试验申请，启动全球2期单臂开放标签研究[28] - 2019年第一季度公司开始对PTG - 300治疗β - 地中海贫血的2期研究患者给药[29] - 公司计划在2019年下半年针对PTG - 300启动第二个适应症的2期研究[30] - 2018年第四季度公司完成PTG - 200在80名正常健康志愿者中的1期临床试验，主要终点为安全性和耐受性[32] - 公司与杨森有全球许可和合作协议，共同开发和推广PTG - 200，预计杨森在2019年上半年提交新药研究申请以支持2期临床研究[33] - 公司启动PN - 943在澳大利亚的1期单剂量递增和多剂量递增临床试验，预计2019年上半年公布结果[36] - 2017年第四季度公司在澳大利亚完成了PTG - 300的1期临床试验，该试验在62名正常健康男性志愿者中进行[50] - 2018年公司成功提交美国IND以及美国以外的临床试验申请，并启动了PTG - 300在非输血依赖性和输血依赖性β - 地中海贫血患者中的全球2期单臂开放标签研究[52] - 2018年11月PTG - 200在80名正常健康志愿者中完成1期临床试验，结果显示耐受性良好，无严重不良事件或剂量限制性毒性[72] - PN - 943的1期临床试验在澳大利亚正常健康男性志愿者中开展，SAD和MAD部分剂量从100mg递增至计划的1400mg[90][92] 市场数据 - 2008年全球β - 地中海贫血患病率约为30万患者，美国约有3000患者，美国、意大利、德国、英国、西班牙和法国等主要市场约有16000名确诊患者，美国患者每年输血和使用螯合剂费用在5万至7万美元之间[44] - 2017年7MM中UC市场约为54亿美元，预计到2025年底将达到69亿美元；同期CD市场将从90亿美元增长到138亿美元，超84%的UC产品销售来自注射用生物制品[55] - 中度至重度活动性IBD患者临床缓解率目前上限为15% - 25%[57] - 超10%使用抗TNF药物治疗的患者每年会失去疗效[58] 产品特性 - PTG - 300在临床前研究中能比天然铁调素更有效地降低血清铁，并在单次皮下注射后至少24小时维持降低的血清铁水平，还能解决小鼠β - 地中海贫血模型中的潜在贫血问题[45][46] - PTG - 200在亚纳摩尔至低纳摩尔浓度范围内有效抑制IL - 23与IL - 23受体的结合，对其他结构相似受体的选择性超50000倍[65] - PTG - 200在大鼠和食蟹猴的药代动力学研究中，口服全身生物利用度低于0.5%，主要暴露于小肠、结肠和粪便中[66] - PTG - 200在大鼠TNBS结肠炎模型的临床前研究中，有效改善疾病结局，其疗效与阳性对照抗体相当，大鼠有效剂量范围约为每天28 - 61mg/kg[67][70] - PN - 943在低纳摩尔浓度范围抑制α4β7与MAdCAM - 1结合的IC50值与vedolizumab相当，对α4β1和αLβ2的选择性超50000倍[78] - PN - 943口服全身生物利用度低于0.5%，证实其胃肠道限制性[83] - 在啮齿动物结肠炎模型中，炎症条件下PN - 943在低3倍剂量时表现出与PTG - 100相似反应[84] - 小鼠和食蟹猴的PD标记显示单次和多次给药后约4小时RO峰值增加，多次给药后RE降低[86] - 所有毒理学和安全药理学研究未发现安全问题，大鼠和食蟹猴28天GLP毒理学研究显示PN - 943在各剂量水平耐受性良好[89] 公司技术与平台 - 公司开发了约4500个二硫键丰富肽（DRP）支架数据库和专有分子设计环境Vectrix™[96] - 公司拥有20个结构多样DRP专有文库和14个不同蛋白质环几何形状专有文库用于发现靶点[97][98] - 公司在优化受限肽的效力、选择性、口服稳定性和暴露量方面有丰富专业知识[101] - 公司的肽技术平台已用于开发针对多种治疗领域的候选产品，未来可能涉足其他胃肠道疾病并扩展递送技术[103] 公司财务与合作 - 公司与Janssen于2017年7月13日生效的协议中，收到Janssen 5000万美元不可退还的前期现金付款[104] - 2018年和2017年公司净亏损分别为3890万美元和3700万美元，截至2018年12月31日累计亏损达1.405亿美元[193] - 截至2018年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和可供出售证券1.289亿美元，现有资金至少可支持未来12个月运营[198] - 公司预计未来仍会产生重大亏损，可能无法从产品销售中获得收入，也可能无法盈利[193][194] - 公司需要大量额外资金完成临床开发和产品商业化，但资金可能无法以可接受的条件获得[196] 行业竞争产品 - Luspatercept和LentiGlobin处于β - 地中海贫血和骨髓增生异常综合征（MDS）的3期开发阶段，LJPC - 401处于β - 地中海贫血和遗传性血色素沉着症的2期研究阶段[108] - Takeda的Vedolizumab（Entyvio®）静脉注射（IV）已获批，皮下注射（SC）处于3期；Roche的Etrolizumab SC处于3期；Shire的SHP - 647 SC处于3期[109][110] 公司专利情况 - 公司有11项已发布的专利和众多与临床阶段候选产品相关的专利申请，预计专利和专利申请若获批且支付相关费用，将于2033年10月至2039年2月到期（全球，不包括可能的专利期限延长）[111] - 公司许可的与技术平台相关的专利已在美国和其他主要司法管辖区发布，预计于2019年9月至2023年2月到期[113] - 美国专利期限通常为自提交非临时申请之日起20年，可因专利期限调整延长或因终端弃权缩短，FDA批准药物的专利可申请最长5年的专利期限延长[115][116] 公司运营与合作风险 - 公司依靠保密协议和安全措施保护商业秘密，但存在协议被违反和商业秘密被泄露的风险[117] - 公司与第三方签订合同制造所有候选产品，计划在候选产品进入3期临床试验时确定CMO并签订长期合同[118] - 公司在临床前研究、制造、质量控制等领域建立了专业知识和开发能力[114] - 公司面临多种风险，包括临床开发、政府监管、市场竞争等，可能对业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响[167] - 公司目前无处于注册或关键临床试验阶段、或获批商业销售的候选产品，未来几年大部分精力和支出将用于现有及其他候选产品开发[173] - 2018年3月PTG - 100治疗中重度UC的全球2期临床试验提前终止，致公司股价大幅下跌[178] - 公司预计为每个拟商业化的候选产品完成至少两项大规模、严格对照的临床试验，并评估长期暴露安全性[179] - 临床开发结果不确定，早期试验结果不能预测后期结果，候选产品后期试验可能无法显示理想的安全性和有效性[179] - 临床试验可能因多种原因延迟，包括监管批准、与CRO和试验点达成协议、患者招募等[181][183] - 除PTG - 300、PTG - 200和PN - 943外，所有肽类候选产品处于研究或临床前开发阶段，未进入临床试验[185] - 公司研发策略依赖第三方临床数据，若数据不准确或不适用，可能影响开发工作[186] - 公司专有肽平台不一定能产生有商业价值的产品，增强和开发平台的努力可能不成功[187] - 候选产品可能产生不良副作用，影响监管批准、商业前景，获批后发现副作用也会带来负面后果[188][190] - 公司专注于PTG - 300治疗特定罕见血液疾病相关贫血、PTG - 200和PN - 943治疗IBD的研发，可能错过更具商业潜力的机会[191] - 若Janssen不选择继续开发PTG - 200，公司业务和前景将受到重大损害[202] - PTG - 200若出现安全或疗效问题，临床开发可能延迟或停止，Janssen可能终止合作协议[203] - 公司与Janssen在合作期间可能出现分歧，若无法友好解决，可能损害公司业务[207] - 公司可能无法成功获得或维持开发和商业化合作，合作安排可能不成功[209] - 若现有资金不足且无法获得额外资金，公司可能需寻求合作、放弃权利或缩减研发项目[201][203] - 公司依赖第三方合作存在风险，合作冲突可能导致产品开发或商业化延迟或受阻，无法实现或维持盈利[211] - 合作终止可能限制公司获取产品或知识产权的权利，不利于进一步开发或投资[212] - 未来合作可能不成功，存在减少版税支付、影响公司权利或利益、不及时通报进展等风险[213] - 合作伙伴在合作中有较大自主权，可能因多种因素不推进产品开发或商业化[214] - 公司依靠第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责或不符合监管要求，公司业务可能受损[217] - 部分合同研究组织（CRO）在特定情况下有权终止与公司的协议[218] - 若与CRO的关系终止，公司可能无法找到替代方或无法以合理条款合作[219] - CRO未成功履行职责可能导致临床试验延长、延迟或终止，影响产品获批和商业化[219] - 公司与合作伙伴的纠纷可能导致产品研发或商业化延迟、终止，引发诉讼或仲裁[219] - 合作终止可能需要额外资金来推进产品开发或商业化[219] 法规政策 - 标准新药申请（NDA）提交后，FDA目标是在“提交”日期起十个月内审查并作出决定，实际审查通常需十二个月，因FDA约需两个月做“提交”决定[124] - FDA在NDA提交后60天内进行初步审查，以确定是否完整可进行实质性审查[127] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，或治疗超20万患者但开发和营销成本无法从美国销售收回的药物[132] - 获孤儿药首个FDA批准的产品，在七年内该产品同一适应症的其他上市申请一般不被批准[133] - 《预算控制法案》使自2013年起，每年财政年度医疗保险向供应商的付款总额减少2%，若无国会进一步行动，该政策将持续至2027年[145] - 《美国纳税人救济法案》将政府追回向供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[147] - 《两党预算法案》自2019年1月1日起，将参与医疗保险D部分计划的制药商需提供的销售点折扣从50%提高到70%[144] - 《患者保护与平价医疗法案》对某些制造或进口品牌处方药的公司征收高额年费，提高医疗补助回扣率并扩大回扣计划范围[143] - 《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《患者保护与平价医疗法案》对未维持合格医保个人征收的税基分担责任付款[144] - 2018年1月22日总统签署的持续决议延迟了《患者保护与平价医疗法案》规定的某些费用实施，如“凯迪拉克”税等[144] - 美国联邦政府2019财年预算提案包含进一步的药品价格控制措施，州立法机构也在积极通过控制药品定价的法规[148] - 公司产品获批后将受美国联邦、州和外国政府的医疗保健监管，涉及多项法律，违反可能面临处罚[150] - 公司在澳大利亚进行一期临床试验，药品在澳上市需获得澳大利亚治疗用品登记册（ARTG）批准，临床试验需遵循CTN或CTX流程[157] - 澳大利亚临床研究标准由TGA和国家卫生与医学研究委员会制定，必须遵守GCP，ICH指南在各领域适用[162] 公司基本信息 - 截至2018年12月31日，公司有64名全职员工，其中49人从事研发，15人从事财务、业务发展、人力资源和行政支持[163] - 公司于2006年在特拉华州注册成立，成为Protagonist Australia的母公司，其主要行政办公室位于加利福尼亚州纽瓦克[164] - 公司普通股在纳斯达克股票市场交易，股票代码为“PTGX”，是一家“新兴成长型公司”，符合相关报告要求豁免条件，将保持该身份至2021年12月31日、年总收入达10亿美元、三年内发行超10亿美元非可转换债务证券或被视为“大型加速申报公司”较早发生者[165] - 公司是临床早期生物制药公司，无获批产品和历史产品收入，运营历史有限，难以评估未来前景和财务结果[168] - 公司财务状况和经营成果预计会因多种因素而大幅波动，包括临床结果、潜在副作用、资金获取、竞争、监管审批、市场接受度等[170] - 公司未提交过新药申请（NDA），获批过程漫长、昂贵且不确定，获批可能因多种因素被延迟、限制或拒绝[174]