公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注泌尿病理创新疗法，有UGN - 101、UGN - 102等候选产品管线[23] - 2019年1月3日，公司任命Elizabeth Barrett为总裁兼首席执行官[45] - 截至2019年2月22日，公司全球有78名员工，其中19人拥有博士、药学博士或医学博士学位[187] 市场数据 - 2010年美国医保治疗尿路上皮癌年支出至少40亿美元，预计2020年至少50亿美元；2015年美国尿路上皮癌患病率70万，年发病率约8万[28] - 美国膀胱癌约占尿路上皮癌新病例的90% - 95%，NMIBC约占膀胱癌新病例的80%，年发病率和患病率分别约为6万和50万，五年生存率约90%[34] - 美国UTUC约占尿路上皮癌新病例的5% - 10%，年发病率达7500例，2015年LG UTUC患病率约1.45万[40] UGN - 101相关数据 - UGN - 101同情使用计划中，22人入组，18人确诊LG UTUC，13人完成六周治疗评估肿瘤反应，8人（约44%）完全缓解，中位无复发反应持续时间达12个月[25] - 2019年1月8日，UGN - 101的3期OLYMPUS临床试验中期结果显示，意向性治疗分析中57%患者在主要疾病评估时完全缓解，有六个月随访数据的患者均无疾病进展[46] - 公司基于71名患者的主要终点数据，寻求FDA批准UGN - 101用于治疗LG UTUC[49] - UGN - 101同情使用计划治疗22名患者，进行超130次灌注，18名被评估为LG UTUC，14名完成6次灌注，13名评估响应，8名完全响应，5名部分响应，1名部分响应患者后续获完全响应[73] - UGN - 101同情使用计划中8名完全响应患者，3名复发，5名未复发，其中3名持续缓解12个月以上，中位持续缓解时间超12个月[74] - UGN - 101 3期临床试验于2017年第一季度启动，2018年第四季度完成招募，预计2019年下半年完成NDA提交，若获批将进行6个月优先审评[81] - UGN - 101 3期临床试验在美国和以色列进行，招募71名患者，主要疗效终点为完全响应率，预计2019年下半年提交临床数据[82] - UGN - 101在2009年一项研究中，LG UTUC患者肿瘤切除后四年内复发率达89.5%，平均每人复发5.5次，约20%患者进展并最终接受肾脏和上尿路切除[69] - UGN - 101水基配方丝裂霉素在上尿路停留时间约5分钟，RTGel基配方可使丝裂霉素在数小时内逐渐释放，且1ml RTGel可配制多达8mg丝裂霉素，而1ml水仅能溶解0.5mg[70][71] - UGN - 101若获FDA批准，孤儿药指定可能使其获得7年监管排他权，突破性指定或使其NDA提交获优先审评，公司2018年12月提交非临床数据启动滚动审评，预计2019年完成NDA提交[72] - 2019年1月公布UGN - 101正在进行的关键3期OLYMPUS临床试验的topline结果时，71名入组患者中仅61人达到主要疾病评估（PDE），其余10人待评估[213] - 公司正在进行的UGN - 101关键3期OLYMPUS临床试验中，宣布达到完全缓解（CR）的患者在PDE时六个月无疾病，但仅约一半达到CR的患者有六个月耐久性数据[213] - 公司进行的UGN - 101关键3期OLYMPUS临床试验旨在评估71名患者，2018年12月已向FDA提交UGN - 101的新药申请（NDA）滚动提交[218] UGN - 102相关数据 - UGN - 102的80mg丝裂霉素剂量治疗LG NMIBC，多数受试者肿瘤消融，12个月有持久完全缓解；2018年6月提交IND，已开展美国2b期临床试验[27] - UGN - 102在欧洲和以色列完成的2a期试验中，高剂量治疗的22名患者里约86%（19名）在初步评估时达到完全缓解[52] - UGN - 102于2018年6月提交IND，并在美国和以色列启动2b期临床试验[84] - UGN - 102 2a期临床试验中，80mg丝裂霉素剂量组中19/22（约86%）确诊LG NMIBC患者获完全响应[83] - UGN - 102治疗LG NMIBC，约10%患者三个月内需重复TURBT手术，原治疗部位肿瘤潜在复发率达25%[90] - UGN - 102的2a期临床试验中，81名患者入组，65人接受疗效评估，40mg、80mg UGN - 102和40mg水基丝裂霉素对照组的完全缓解率分别为45%、86%和70%，12个月持久率分别为12.5%、30.8%和14.3%[92] - 公司完成UGN - 102的2a期临床试验，2018年6月提交IND申请并开展美国2b期临床试验[96] UGN - 201相关数据 - UGN - 201在12名CIS患者的2期临床试验中，10名患者接受评估，单药治疗完全缓解率为20%[60] - UGN - 201治疗高级别NMIBC的2期试点研究中，10名可评估疗效患者里20%达到完全缓解[97] - UGN - 201的1期剂量递增研究有23名NMIBC患者入组，2期研究有12名CIS膀胱癌患者入组[97] 疾病现状 - 目前FDA未批准治疗LG UTUC的药物，LG UTUC患者手术切除复发率高，2009年研究中89.5%患者复发，平均每人复发5.5次，约20%患者进展并切除肾脏和上尿路[41][42] - 目前NMIBC患者一年内复发率高达约60%，进展为MIBC的比例为20% - 30%[43] - NMIBC患者中Ta期占70%、T1期占20%、CIS或Tis期占10%，约70%患者诊断为低级别肿瘤，约80%患者复发，T1和CIS患者中约45%进展[85][86] - 小肿瘤切除治疗LG NMIBC一年复发率约10%，大肿瘤和多肿瘤采用TURBT治疗复发率可达60%[93] 药物研发与审批流程 - 新药申请（IND）提交给FDA后，若30天内FDA未提出安全问题或临床试验开展疑问，IND将自动生效[124] - 新药上市申请（NDA）获批一般需进行三个阶段的人体临床试验，三个阶段可能会有重叠[126] - 药品获批后，FDA可能要求或公司主动开展所谓的4期研究，其结果可确认产品有效性并提供重要安全信息[127] - 《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）的505(b)(2)条款为先前获批药品的新或改进配方或新用途提供了替代监管途径以获得FDA批准[131] - 505(b)(1) NDA包含完整的安全性和有效性调查研究报告；505(b)(2) NDA部分依赖FDA对现有产品的先前安全性和有效性调查结果；505(j)条款通过提交简略新药申请（ANDA）为仿制药建立了简略审批流程[133] 知识产权情况 - 公司拥有32项已发布的全球专利和超45项全球待决专利申请，美国有15项授权专利，这些已发布专利预计在2024 - 2035年到期[56] - 公司全球专利资产包括70多项针对产品候选药物的专利申请，美国有15项已授权专利和45项以上专利申请，这些美国授权专利有效期至2024 - 2035年[113] - 公司全球知识产权组合中的专利和专利申请预计有效期至2035年，涉及美国、欧盟、加拿大等多个司法管辖区[114] - 公司已向美国专利商标局（USPTO）提交“Jelmyto”“VesiGel”等商标注册申请[114] 公司合作与收入 - 公司于2016年10月与Allergan达成协议，Allergan支付1750万美元不可退还的前期许可费，2017年第三季度公司收到750万美元里程碑付款[108] - 公司有资格在Allergan完成特定开发、监管和商业里程碑后获得总计达2亿美元的额外重大里程碑付款[109] - Allergan将根据许可产品的全球年度净销售额向公司支付低个位数的分级特许权使用费[109] 公司财务数据 - 公司2018年和2017年净亏损分别为7570万美元和2000万美元，预计未来仍会有重大亏损和负现金流[193] - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物为1.013亿美元[196] - 2019年1月，公司完成承销公开发行，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后，净收益约1.618亿美元[196] - 公司认为现有现金及现金等价物至少可满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[197] 行业竞争情况 - 公司面临来自罗氏、Vyriad等多家制药公司在泌尿学和泌尿肿瘤学领域的竞争[117] - 公司面临现有治疗标准的竞争，如经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）[119] 监管政策与法规 - 新药申请（NDA）获批后，创新药可获3年或5年监管独占期，新化学实体（NCE）可获5年独占期，特定条件下可获3年独占期[137][139] - 孤儿药认定适用于治疗美国少于20万患者的罕见病药物，首个获批的孤儿药可获7年独家营销期[140] - 快速通道和突破性疗法认定产品，FDA需在收到申请60天内确定是否符合条件[141] - 提交NDA需向FDA支付高额用户费，员工少于500人等特定情况可获豁免[143] - 根据《儿科研究公平法案》，NDA或其补充申请需包含足够儿科数据，FDA可批准延期或豁免[144] - FDA收到NDA后60天内审查是否完整可受理，标准NME申请初始审查目标为10个月，优先审查为6个月[147] - FDA审查结束后发完全回应信（CRL）或批准信，90%的重新提交申请审查目标为2或6个月[148] - FDA可因未满足监管标准延迟或拒绝批准NDA，批准后可能要求上市后研究和监测[149] - 产品获批后变更如新增适应症等需FDA审查批准，有持续年度计划用户费和补充申请费[152] - 产品获批后受FDA持续监管，包括生产、报告、广告等，发现问题可能导致撤市等后果[151][154] - 药品分销受PDMA和州法律限制，药品供应链安全法案对制造商有产品追踪义务要求[156] - 违反FDA要求可能面临多种制裁，如拒绝批准申请、吊销许可证、罚款等[157] - 公司业务活动受美国众多监管和执法机构监管，需遵守众多医疗保健法律法规[158] - 联邦反回扣法禁止诱导或奖励医疗服务转诊等行为，ACA修订了该法的意图要求[159] - 2016年4月1日起，CMS关于医疗补助药品回扣计划的最终规则生效，修订了AMP计算方式等[163] - 联邦开放支付计划要求部分药品等制造商报告向医生和教学医院的付款等信息[165] - 2020年1月1日起，CCPA生效，将对公司业务活动产生影响[168] 医疗改革政策 - 美国和一些外国司法管辖区考虑或实施医疗改革措施，旨在控制成本、提高质量和扩大覆盖范围[173] - 2010年3月通过的ACA改变了医疗融资方式，对美国制药行业产生重大影响，如增加费用和税收、提高回扣等[175] - 自2013年4月起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2027年[177] - 2017年《减税与就业法案》废除了“个人强制保险”税，自2019年1月1日起生效[176] - 2018年《两党预算法案》修改了《平价医疗法案》，自2019年1月1日起，填补了大多数医保药品计划的覆盖缺口[176] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医保向几类医疗服务提供商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[177] 公司面临的风险与挑战 - 公司目前依靠第三方合同制造商提供临床前研究和临床试验所需的原材料、活性成分和成品[181] - 公司依赖主要候选产品成功，投入大量资源研发UGN - 101和UGN - 102，但均未获美国FDA等监管机构营销批准[204] - 若无法及时获得足够资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止产品开发或商业化工作[202] - 若通过出售股权或可转换债务证券筹集资金，股东所有权权益将被稀释[201] - 若与第三方合作筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[202] - 美国FDA超15年未批准用于治疗NMIBC的药物，目前也无治疗UTUC的获批药物[208][209] - UGN - 101同情使用计划仅招募22名患者，正在进行的关键3期OLYMPUS临床试验仅招募71名患者[211] - 公司临床研究和试验观察到多种不良事件，包括输尿管水肿、皮疹等[211] - 过去15年非肌肉浸润性尿路上皮癌药物开发经验缺乏，公司及第三方可能都无针对目标适应症开展临床试验的丰富经验[215] - 公司未申请任何产品候选药物的监管批准，获得批准和商业化产品候选药物的过程漫长、复杂、昂贵且不确定[217] - 3期临床试验即使前期成功也常产生不理想结果，FDA或外国监管机构可能要求公司进行额外研究[219] - 公司公布的初步或topline数据可能与后期最终或实际结果不同，他人可能不同意公司结论，影响产品获批和商业化[214] - 临床试验中期数据可能因样本量小、变异性大，与未来中期或最终结果不同，不利变化会损害公司业务和前景[213] - FDA、SEC等政府机构资金变化会影响其正常运作，进而对公司业务产生负面影响[221] - 过去几年美国政府多次shutdown，若长期shutdown会影响FDA及时审查和处理公司监管提交，影响公司业务[222] 产品商业化相关 - 公司产品商业化成功取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，报销情况差异大且不确定[170][171][172] 药物特性相关 - 标准丝裂霉素水制剂在上尿路的平均停留时间约5分钟，与RTGel配制后约6小时[65] - 丝裂霉素暴露时间从30分钟增加到8小时时，MIC90（导致细胞生长抑制90%的平均抑制浓度）降低11倍[67]