市场规模与患者数据 - 美国LG UTUC的年度可治疗人口约为6000 - 7000人，LG Intermediate Risk NMIBC的年度可治疗人口约为80000人[27] - 2010年美国医疗保险用于治疗尿路上皮癌的年度支出至少为40亿美元，预计2020年至少为50亿美元[31] - 2015年美国尿路上皮癌的估计患病率为700000人，年发病率约为80000人，LG NMIBC的患病率约为350000人[31] - UTUC占所有新尿路上皮癌病例的约5% - 10%，美国年发病率高达8000例，约40%的美国UTUC患者为LG UTUC[35] - 美国膀胱癌年发病率为80000人，患病率为700000人，占所有新尿路上皮癌病例的约90% - 95%[39] - NMIBC三个阶段占比分别为Ta（70%）、T1（20%）和CIS或Tis（10%），约70%患者为低级别肿瘤，约80%患者会复发，T1和CIS患者约45%会进展[77][78] - TURBT约10%患者三个月内需重复手术，原治疗部位肿瘤复发率可达25%[80] - 公司对目标癌症患者数量及潜在受益患者子集的估计基于多种来源，可能不准确[223] - 即使产品候选药物获批并获得显著市场份额，因潜在目标人群小，可能需获批更多适应症才能盈利[223] 产品疗效与安全性数据 - UGN - 101在LG UTUC患者中的完全缓解率为59%，六个月时反应持久性估计为89%，12个月时为84%，中位复发时间估计为13个月[29] - UGN - 101最常见的治疗紧急不良事件中输尿管狭窄发生率为43.7%、尿路感染为32.4%、血尿为31.0%等，8.5%的患者输尿管狭窄事件被报告为严重[29] - UGN - 102的2b期OPTIMA II试验中，32例患者的中期队列里63%（20/32）达到完全缓解[30] - OLYMPUS试验最终分析显示，UGN - 101在LG UTUC患者中完全缓解（CR）率为59%（71名患者中42名）[69,70] - OLYMPUS试验中，CR患者反应持久率6个月时为89%，12个月时为84%，估计中位复发时间为13.0个月[70] - OLYMPUS试验中，34名基线时被认定为内镜不可切除肿瘤患者中，20名（59%）在PDE评估时达到CR，12个月持久率相同[70] - 公司开发的UGN - 102是缓释丝裂霉素凝胶，用于LG Intermediate Risk NMIBC治疗，OPTIMA II试验中32例患者的中期队列里63%（20/32）达到CR[82][83] - 公司临床3期试验TC - UT - 03中观察到输尿管狭窄、尿路感染等不良事件和严重不良事件[203] - UGN - 101、UGN - 102等产品候选药物可能产生未检测到的不良副作用，影响获批和市场接受度[224] - 公司在非临床测试、同情使用计划和临床试验中已观察到多种不良事件和严重不良事件[224] - UGN - 101的3期临床试验和UGN - 102的2b期临床试验患者基数更大，获批后商业营销会扩大药物临床暴露范围，可能发现新的不良副作用[225] - 产品候选药物的副作用或安全问题可能导致公司进行额外研究、停止开发或销售，面临产品责任诉讼[224] 公司合作与协议 - 公司与Cowen达成销售协议，可不时出售总发行价高达1亿美元的普通股[43] - 以色列创新局批准公司解除义务，总付款净额（扣除已支付的特许权使用费）为660万美元加自2020年1月起的任何额外应计利息[44] - 2019年11月公司与Agenus Inc.达成全球许可协议，开发和商业化zalifrelimab（UGN - 301）与UGN - 201联合疗法（UGN - 302）[56] - 2016年10月公司与Allergan达成协议，授予其含RTGel制剂和肉毒杆菌毒素产品的全球独家许可，用于治疗对抗胆碱能药物无反应或不能使用的成人膀胱过度活动症[89][91] - 公司与艾尔建的合作中，艾尔建支付1750万美元不可退还的前期许可费，2017年第三季度公司收到750万美元里程碑付款，公司还有资格获得最高2亿美元的额外重大里程碑付款，艾尔建将按低个位数比例支付分层特许权使用费[94][95] - 公司与Agenus的合作中，公司支付1000万美元前期费用，同意在达到特定里程碑时支付最高1.15亿美元临床开发和监管里程碑款项、最高8500万美元商业里程碑款项，并按净销售额的14% - 20%支付特许权使用费[100] - 公司与艾尔建合作，为其提供RTGel制剂用于开发许可产品，艾尔建有权在公司重大供应失败时减少下一里程碑付款，在首个2期临床试验完成前，艾尔建有权要求公司转让RTGel制造工艺[93] - 公司与Agenus签订许可协议，获得AGEN1884抗体全球（不包括部分南美国家）独家、含特许权使用费、可转授的许可，用于开发、商业化治疗泌尿道癌症产品[99] - 公司与杨森签订协议，开展早期配方可行性评估，双方按协议开展活动，公司承担自身评估费用[102] - 艾尔建协议中，任何一方可因对方未治愈的重大违约或破产终止协议，公司可在艾尔建挑战其专利时终止协议，艾尔建可提前通知单方面终止协议[98] - Agenus许可协议除非提前终止，将按产品和国家在最后有效专利到期或首次商业销售后15年到期，公司可提前180天书面通知终止协议，双方在特定条件下可提前60天通知终止协议[101] 专利情况 - 公司拥有35项已发布的全球专利和超75项全球待决专利申请，美国有16项已授权专利，已发布专利预计2024 - 2032年到期，美国待决专利申请若获批2035年到期[51] - 公司全球专利资产包括超75项产品候选专利申请，美国有16项已授权专利和超15项待决专利申请，美国已授权专利有效期至2024 - 2035年[104][105] - 公司可能将全球专利权利分许可给多方，以实现产品的充分开发、营销和分销[176] 产品研发与审批进展 - 2018年12月公司开始滚动提交UGN - 101新药申请（NDA）非临床部分，2019年12月FDA接受NDA提交并授予优先审评认定[54] - 2018年6月公司提交UGN - 102研究性新药申请（IND），近期完成2b期临床试验患者招募[55] - 2017年第一季度公司启动UGN - 101治疗LG UTUC的3期临床试验OLYMPUS，2018年11月完成74名患者招募，71名患者接受治疗[67,69] - 公司为UGN - 101治疗LG UTUC获得孤儿药、快速通道和突破性疗法认定，2018年12月提交非临床部分开始滚动提交NDA，2019年12月FDA接受提交并授予优先审评，审评期从10个月缩短至6个月，PDUFA行动日期为2020年4月18日[74][75] - 公司启动OLYMPUS试验的再治疗方案，目前无患者复发进入该方案[76] - 公司于2019年10月向FDA滚动提交UGN - 101的新药申请（NDA），其关键临床试验评估了71名患者[209] - 新药上市前需进行非临床研究和人体临床试验，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题[117] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠，获批后可能需进行4期研究[118][119] - 505(b)(2)为新或改良配方、新用途药物提供替代审批途径，可部分依赖FDA先前的安全性和有效性认定[123] - 申请NDA需向FDA列出涵盖产品的专利，获批后专利会在橙皮书公布[125] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA申请仿制药需对橙皮书中药物的专利情况进行认证，可通过Paragraph IV认证挑战专利[126] - 提交Paragraph IV认证后，NDA持有人或专利所有者可在45天内发起专利侵权诉讼，触发30个月的审批暂停[127] - NCE可获得5年排他期，非NCE若满足条件可获得3年排他期，排他期内FDA不接受含相同活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA申请[128][129] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，首个获批的NDA申请人可获得7年独家销售期[130] - 快速通道和突破性疗法指定旨在加速治疗严重或危及生命疾病药物的开发和审查，FDA需在60天内确定产品是否符合指定条件[131] - 临床研究需按GCP要求进行，研究药物生产需符合cGMP要求，进展报告至少每年提交给FDA和IRB [120][121] - 提交新药申请（NDA）需向FDA支付高额用户费用，员工少于500人、无已获批上市产品且首次提交营销申请的公司可申请费用减免[133] - FDA收到申请后有60天时间审查NDA是否基本完整以决定是否受理，受理后开始深入审查，标准NDA审查目标为10个月，优先审查申请为6个月[137] - FDA审查完成后会发出完整回复信（CRL）或批准信，目标是在重新提交申请后的2个月或6个月内审查90%的重新提交申请[138] - 产品获批后，大多数变更需FDA事先审查和批准，且有持续的年度计划用户费用要求和补充申请费用[142] - 制造过程变更通常需FDA事先批准或通知，制造商需维持cGMP合规[143] 技术特性 - 标准丝裂霉素水制剂在上尿路平均停留时间约5分钟，与RTGel配制后约6小时；1mL水仅能溶解0.5mg丝裂霉素，1mL RTGel最多可配制8mg丝裂霉素[65] 行业与竞争情况 - 生物制药行业竞争激烈，公司面临来自现有治疗标准和潜在竞争对手的竞争，竞争对手可能开发出更优产品[113][114][115] 监管法规要求 - 违反FDA要求可能导致多种不利执法行动，包括拒绝批准申请、吊销许可证、召回产品等[147] - 公司业务活动受美国多个监管和执法机构监管，需遵守众多联邦、州和外国医疗保健法律法规[148] - 联邦反回扣法禁止为诱导或奖励医疗服务推荐或采购而提供或接受报酬，违反该法可能构成联邦民事虚假索赔法下的虚假或欺诈性索赔[149] - 联邦民事和刑事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔或使用虚假记录以避免付款义务[151] - 医疗补助药品回扣计划要求制造商计算并报告平均制造商价格（AMP）等价格信息，故意提交虚假定价信息可能产生联邦民事虚假索赔法责任[153] - 公司可能受联邦和州的数据隐私与安全法规监管，如HIPAA、HITECH、CCPA等[156][158] - 公司若拓展美国和以色列以外业务，将受欧盟数据安全和隐私法规如GDPR约束[157] - 公司需遵守《反海外腐败法》，包括会计和内部控制规定[169] - 公司产品在海外销售需遵守不同国家的法规，审批流程和时间各异[170] 产品商业化与市场风险 - 公司产品商业化依赖第三方支付方的覆盖范围和充足报销，报销情况因支付方而异[161][162] - 2010年3月通过的ACA改变医疗融资，影响美国制药行业，后续有多项相关立法变化[165][166] - 2011年《预算控制法》触发政府项目自动削减，包括 Medicare 支付方最多削减2%，该措施将持续到2029年[167] - 美国对专业药品定价实践立法和执法关注度增加，特朗普政府提出多项药品价格控制措施[168] - 公司为UGN - 101潜在上市做准备，组建约80人的现场组织开展营销工作[174] - 公司若获批，销售团队将专注推广UGN - 101，还可能与药企等建立商业化合作关系[175] - 产品候选药物市场机会可能限于不符合既定疗法或先前疗法失败的患者，市场规模可能较小[222] 公司财务状况 - 2019年和2018年公司净亏损分别为1.049亿美元和7570万美元，截至2019年12月31日，累计亏损2.28亿美元[184] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.956亿美元，2019年1月完成包销公开发行，净收益约1.614亿美元[188] - 公司预计当前现金及现金等价物和有价证券至少可支持未来12个月的计划运营[189] - 公司未来资本需求受临床开发、监管审批、商业化活动等多因素影响[186] 公司基本信息 - 公司成立于2004年，是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限[184] - 截至2020年2月17日，公司全球有173名员工，其中美国127人，以色列46人[177] 临床试验风险 - UGN - 101同情使用计划仅招募22名患者，关键3期OLYMPUS（TC - UT - 03）临床试验仅治疗71名患者，至今无患者复发进入3b期扩展试验再治疗方案[203] - 公司临床数据有限，小样本临床试验结果可能有较大变异性，不能代表未来结果[203] - 公司公布的临床试验中期、 topline和初步数据可能随更多患者数据的获得而改变，且需审计和验证[204] - 公司缺乏临床试验经验，临床试验可能比预期耗时更长、成本更高[207] - 公司产品候选药物的研发、获批和商业化过程漫长、复杂、昂贵且不确定，可能在任何阶段出现延迟或失败[208] - FDA审查和批准新产品的能力受政府预算、人员招聘和保留等多种因素影响，平均审查时间近年有波动[212] - 美国政府过去几年多次停摆，导致FDA等监管机构员工休假、停止关键活动，可能影响公司监管申请的审查和处理[213] - 患者入组是临床试验时间和成功的重要因素，受患者群体规模和性质等多种因素影响[218] - 临床试验可能因公司、机构审查委员会等暂停或终止，原因包括未按要求进行试验等[219] - 临床试验延迟会损害产品商业前景，延迟产品收入生成，增加成本并危及业务和财务状况[220][221] 治疗标准 - 低级别上尿路尿路上皮癌（LG UTUC）治疗无获批药物，低级别非肌肉浸润性膀胱癌（LG NMIBC）标准治疗是重复经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），高级别非肌肉浸润性膀胱癌（HG NMIBC）标准治疗是TURBT后辅助卡介苗（BCG）[109][110][111] - 目前FDA未批准治疗低级别上尿路尿路上皮癌（LG UTUC）的药物，仅批准3种治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的药物，且最后一次批准在15年前[199]