公司合作财务收益 - 公司与赛诺菲健赞合作，2015年2月获1亿美元（6500万美元现金、3000万美元股权、500万美元实物），协议初始最多可获7.45亿美元期权和里程碑付款[32] - 2017年10月，赛诺菲健赞放弃VY - AADC美国以外权利，公司不再有权获4500万美元和6000万美元监管及商业里程碑付款[33] - 公司与艾伯维合作，2018年2月获6900万美元预付款，最多可获2.15亿美元期权行使费、8.95亿美元开发和监管里程碑付款，还可获高个位数至中高两位数百分比全球净销售分层累进特许权使用费[34] - 公司与Neurocrine合作，2019年1月达成协议，待满足条件生效，将获1.65亿美元预付款（含5000万美元4179728股普通股销售款）[36] - 公司与Neurocrine的AADC项目可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；各合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[38] - 公司与Neurocrine的AADC项目美国内外净销售版税百分比分别为中两位数到30%、低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数、高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数、中个位数到低两位数[38] - 公司与AbbVie合作可获6500万美元预付款，最多2.45亿美元期权行使付款，每个许可化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款，最高5000万美元商业里程碑付款，许可产品净销售版税为中个位数百分比[39][40] - 2018年2月公司与艾伯维签订合作协议，艾伯维支付6900万美元预付款[170][178] - 艾伯维行使开发选择权时，首个选定研究化合物及对应产品候选支付8000万美元，另外两个各支付3000万美元[178] - 艾伯维行使许可选择权时，支付一次性款项7500万美元[178] - 许可化合物开发和首次销售里程碑付款，阿尔茨海默病适应症最高5.5亿美元，首个非阿尔茨海默病适应症最高2.3亿美元，后续非阿尔茨海默病适应症1.15亿美元[178] - 许可产品净销售额分层累进特许权使用费，范围从高个位数到中高十几（若行使成本分摊选择权为低二十几）[178][180] - 诺和诺德合作协议中，诺和诺德将支付公司1.15亿美元预付款，并以5000万美元购买4179728股公司普通股[195] - 诺和诺德合作协议下，AADC项目、FA项目和两个发现项目的开发里程碑付款分别最高可达1.7亿美元、1.95亿美元和每个项目1.3亿美元[195] - 诺和诺德合作协议中，每个合作产品的商业里程碑付款最高可达2.75亿美元，所有诺和诺德项目的商业里程碑付款总上限为11亿美元[195] - 诺和诺德合作协议的特许权使用费百分比，VY - AADC项目在美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[196] - 艾伯维α - 突触核蛋白合作协议中，艾伯维将在协议签订后15个工作日内支付公司6500万美元预付款[210] - 艾伯维行使开发选项时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，最多三个额外选定研究化合物及对应产品候选物各支付3000万美元；行使许可选项时，支付一次性款项7500万美元[210] - 艾伯维合作协议中，帕金森病适应症的每个许可化合物的监管里程碑付款最高可达4.5亿美元，首个非帕金森病适应症最高可达1.85亿美元，后续非帕金森病适应症最高可达9250万美元[210] - 艾伯维合作协议中，所有许可产品的所有适应症的商业里程碑付款最高可达5亿美元[210] - 艾伯维合作协议中，许可产品的净销售特许权使用费为中个位数百分比范围[210] - 公司从Sanofi Genzyme合作获6500万美元预付现金、3000万美元预付股权投资和500万美元实物承诺，共1亿美元[166] - Sanofi Genzyme行使合作项目选择权需支付每个项目2000万或3000万美元，公司可获其余产品项目最多5.4亿美元监管和商业里程碑付款[167] 公司项目临床计划 - RESTORE - 1 2期试验将招募至少患帕金森病4年、口服药反应不佳、每日至少3小时“关期”患者，按1:1随机分配接受最高2.5×10¹²载体基因组VY - AADC或安慰剂手术[24] - 公司ALS和亨廷顿病项目若临床前研究成功，计划2019年提交研究性新药申请[24] - 公司计划2019年为临床前项目提交两份新药研究申请[43] - RESTORE - 1二期试验预计招募75 - 100名患者，患者入组时间为15 - 21个月，计划2020年上半年开始RESTORE - 2三期试验[109][110][111] 公司项目临床数据 - 2018年末，VY - SOD102在小型猪颈脊髓给药后4周，注射部位及脊髓SOD1显著降低[25] - 2018年末，VY - HTT01在成年非人灵长类动物给药5周后，HTT mRNA显著降低[26] - VY - AADC正在进行的1b期临床试验中，15名患者的运动功能有持久改善，UPDRS - III服药评分平均为13.5，未服药评分平均为37.1；1组患者从基线到3年良好开启时间平均改善2.1小时，2组到2年改善2.7小时，3组到18个月改善1.7小时[41] - RESTORE - 1 2期临床试验选择最高2.5 x 10载体基因组的剂量，2和3组10名患者组合分析显示，12个月时良好开启时间较基线平均增加2.4小时/天，18个月时增加2.6小时/天；符合2期试验标准的7名患者，12个月时改善2.8小时，18个月时改善2.5小时[41] - 超过1500名接受AAV基因治疗的患者中，包括200多名神经适应症患者，未报告与载体相关的严重不良事件[48] - 公司的VY - AADC基因疗法在UCSF进行的1期临床试验中，对10名患者测试了9×10¹⁰vg和3×10¹¹vg两个剂量[87] - 1期临床试验中，治疗6个月后，日记OFF时间平均减少约3小时，日记ON时间无运动障碍相应增加[87] - 1期临床试验中，治疗6个月后，用药和未用药的UPDRS总评分均有大约30%的改善[87] - 1期临床试验中，3名患者出现与手术相关的轻微出血，修改注射方案后未再出现[89] - 1期临床试验的10名患者随访长达4年，观察到持久的、剂量依赖性的AADC酶活性表达[90] - 1b期临床试验中，队列1患者总剂量7.5×10¹¹vg，队列2患者总剂量1.5×10¹²vg，队列3患者总剂量达4.5×10¹²vg[97] - 1b期临床试验中，队列1、2、3的壳核平均覆盖率分别为21%、34%、42%[99] - 1b期临床试验中，队列1、2、3的壳核AADC酶活性在6个月时较基线分别增加13%、56%、79%[99] - 1b期临床试验中，队列1、2、3患者在VY - AADC给药6个月后左旋多巴等效日剂量分别降低15%、33%、42%[99] - 1b期临床试验中，队列1患者从基线到3年“良好开启时间”平均改善2.1小时，队列2到2年改善2.7小时，队列3到18个月改善1.7小时[101] - RESTORE - 1 2期临床试验选定剂量最高达2.5×10¹²vg[102] - 单独的1期临床试验采用后入路给药，总剂量最高达9.0×10¹²vg，壳核平均覆盖率约50%[104] - VY - SOD102使脊髓中SOD1 mRNA在颈椎和胸椎区域分别平均降低70%和50%，颈椎注射部位附近降低82%，腰椎区域降低22%[118] - 用AAV载体敲低突变人SOD1基因表达的小鼠比用对照载体治疗的小鼠中位生存期延长87天[119] - 赛诺菲健赞在亨廷顿病小鼠模型的临床前研究中，治疗组HTT基因表达比对照组平均降低超50%[138] - VY - HTT01在临床前研究中，单次给药五周后，非人灵长类动物中枢神经系统疾病相关区域HTT信使RNA抑制程度超50%，新给药范式使尾状核、壳核和丘脑的HTT mRNA分别平均降低68%、67%和73%，激光捕获的皮质神经元平均降低32%[145][148] - 先前动物模型临床前研究中，高剂量抗tau单克隆抗体治疗使tau病理减少约40 - 50%[150] 公司产品与技术 - 公司管线包括帕金森病、ALS、亨廷顿病等严重神经疾病治疗项目，部分产品候选药物可能在美国、欧洲和日本寻求孤儿药、突破性疗法等指定[21] - 公司评估潜在产品项目的标准包括未满足的需求、靶点验证、使用AAV递送、临床读数、制造可扩展性[56][57] - 公司计划通过收购、引进许可或其他战略交易机会性地扩展产品线[43] - 公司计划持续投资基因治疗平台，专注于载体工程和优化、制造、给药和递送技术[45] - 公司使用AAV载体推进多个临床前项目，关键组件包括衣壳、治疗基因和启动子[59] - 公司与加州理工学院达成关于新型AAV衣壳的共同独家全球许可协议[60] - 公司使用的杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，500升规模单次运行可生产数千剂AAV基因疗法[62] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获得FDA 510(k)批准[68] - 2018年7月，FDA为公司V - TAG设备提供510(k)许可，RESTORE - 1 2期试验预计使用V - TAG和ClearPoint系统[31] - 公司在全球RESTORE - 1 2期和计划的RESTORE - 2 3期临床试验中使用杆状病毒/Sf9系统制造的VY - AADC[105] - 2018年6月FDA授予VY - AADC基因疗法RMAT指定，此前还授予了快速通道指定[105] 疾病相关数据 - 帕金森病在美国约影响100万人，全球约影响600万人[72] - 美国约有20000名ALS患者，其中家族性ALS约占10%，约20%的家族性ALS由SOD1基因突变导致，即美国约有400 - 800名SOD1基因突变导致的ALS患者[113] - 美国约有6400名Friedreich共济失调患者，目前无FDA批准的治疗方法[128] - 美国约有30000名亨廷顿病患者，超200000人有从患病父母遗传突变基因的风险[135] 公司合作项目权益与分工 - 公司与Neurocrine的AADC项目可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；各合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[38] - 公司与Neurocrine的AADC项目美国内外净销售版税百分比分别为中两位数到30%、低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数、高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数、中个位数到低两位数[38] - 公司与AbbVie合作开展tau项目，双方各最多确定5种潜在抗体评估，最多3种研究抗体可作为候选研究化合物，AbbVie有权选2种，特定研究阶段AbbVie最多可选3种研究化合物进入开发阶段[151] - 2015年2月公司与Sanofi Genzyme达成战略合作，保留VY - AADC和VY - FXN01美国权利，以及VY - HTT01美国至少共同商业化权利[156] - 2017年10月Sanofi Genzyme放弃VY - AADC美国以外权利，VY - SOD102不在合作范围内，公司保留全球权利[156] - Sanofi Genzyme对分割区域项目和VY - SMN101有独家许可、开发和商业化选择权，选择权在首个POP研究完成后触发[156] - 公司开发分割区域项目和VY - SMN101产品至POP研究完成前费用自担，Sanofi Genzyme可提供最多500万美元实物服务[160] - 若公司未在2026年12月31日前为分割区域项目启动POP研究，Sanofi Genzyme有权获每个项目1000万美元信用额度[161] - 2019年1月公司与Neurocrine签订合作协议，开展四个合作项目[186] - 若公司行使共同开发和商业化选择权，VY - AADC项目利润和损失分配为Neurocrine 50%、公司50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40%[190] - Neurocrine可在FDA接受生物制品许可申请后支付3500万美元费率调整费，将VY - AADC项目分配比例变为Neurocrine 55%、公司45%[190] - 研究期间双方各确定最多5种抗体，选出最多3种作为研究抗体，艾伯维有权选其中2种[172] - 开发选择权期间，艾伯维最多可选3种研究化合物进入开发期[172] - 诺和诺德合作协议中，双方承诺确定最多8个目标基因，诺和诺德有权从中为两个发现项目提名目标[193]