财务数据和关键指标变化 - 2018年第四季度GAAP净亏损2250万美元，合每股0.70美元，2017年同期为1180万美元，合每股0.40美元 [34] - 2018年全年GAAP净亏损8830万美元，合每股2.75美元，2017年同期为7070万美元，合每股2.64美元 [35] - 2018年第四季度合作收入200万美元，2017年同期为630万美元 [35] - 2018年全年合作收入760万美元，2017年同期为1010万美元 [36] - 2018年第四季度研发费用1690万美元，2017年同期为1330万美元 [39] - 2018年全年研发费用6490万美元，2017年同期为6230万美元 [39] - 2018年第四季度一般及行政费用830万美元，2017年同期为540万美元 [40] - 2018年全年一般及行政费用3380万美元，2017年同期为1970万美元 [40] - 2018年底现金、现金等价物和有价债务证券为1.558亿美元，预计从Neurocrine和Abbvie合作的预付款中额外获得2.3亿美元，包括计划向Neurocrine出售5000万美元普通股的收益 [41] - 预计2019年运营费用在1.3亿 - 1.4亿美元之间 [42] - 基于当前运营计划，预计2019年底现金、现金等价物和有价债务证券为2.8亿 - 2.9亿美元，足以满足到2022年年中的运营需求 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 启动随机安慰剂对照的II期RESTORE - 1试验，已开始招募患者并举办两次研究者会议 [8][10] - 2018年公布VY - AADC的1b期开放标签剂量递增试验的积极长期结果，1队列患者治疗后三年、2队列两年、3队列18个月的随访数据 [11] 临床前管线项目 - 专注推进潜在的同类最佳项目进入临床，优化衣壳、转基因和递送方法的工作应用于每个临床前项目 [13] - 秋季在ESGCT会议上提供ALS和亨廷顿病项目的临床前更新，VY - SOD102递送至大型动物脊髓可使脊髓中SOD1基因表达显著降低，颈运动神经元中SOD1降低超80%；VY - HTT01在大型动物的壳核和丘脑给药可使大脑深层组织和其他层的HTT基因表达显著降低，两个项目的临床前毒理学研究正在进行，有望今年晚些时候提交IND申请 [15][16] 发现项目 - 与AbbVie在tau载体化抗体方法上的进展将直接用于扩展的α - 突触核蛋白载体化抗体工作 [17] 制造业务 - 与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth达成战略安排，增加管线的灵活性和规模，同时继续提升内部核心能力 [18] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 目标是成为专注于严重神经系统疾病的领先的完全整合的基因治疗公司 [23][28] - 通过三种方式推进项目：与合作伙伴从一开始就推进新的发现项目但不保留未来商业权利，可获得前期和后期的里程碑或开发付款；在合作伙伴资金和资源支持下推进现有开发项目并保留共同开发和商业化权利；自行推进有前景的项目并保留全部价值 [24][26][27] - 2019年计划通过内部和业务发展努力增加完全保留的资产 [28] 行业竞争 - 穿越血脑屏障的技术有多种尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送 [60][61][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2018年和2019年初取得巨大进展，为2019年及以后的成功奠定基础 [7] - 2019年是重要的一年，将推进项目、继续投资平台并朝着成为领先的完全整合的基因治疗公司的目标前进 [28] 其他重要信息 - 过去几个月公司显著加强了高管管理团队，任命Omar Khwaja为首席医疗官、Bob Hesslein为总法律顾问、Allison Dorval为首席财务官 [19] - 自2018年初以来，公司达成三项战略合作，与Neurocrine的合作可受益于其经验和见解，与AbbVie在tau载体化抗体上合作并扩展到α - 突触核蛋白 [20][21][22] 问答环节所有的提问和回答 问题1：AbbVie合作关系扩展的原因 - 公司与AbbVie在tau项目上合作近一年，双方紧密合作，已选择、克隆、载体化多个针对tau的研究测试抗体，在各种模型中评估其分布和药理学，并开始在动物模型中使用新型AAV衣壳进行评估，这些工作带来积极势头，促使合作扩展到有吸引力的新靶点α - 突触核蛋白 [46] 问题2：RESTORE项目研究者关注的关键终点及MRI引导技术和V - TAG技术的整合情况 - 对于RESTORE - 1试验，研究者对项目数据的一致性和剂量依赖性反应感到兴奋，在潜在的关键研究和监管方面，主要关注12个月日记报告的良好开启时间改善这一主要终点，同时期望次要指标与1期试验结果一致；公司在1期研究中使用MRI Interventions的ClearPoint系统，现在也引入内部开发的已获FDA 510(K)批准的设备，两种设备将并行使用，由各站点自行决定 [50][52][55] 问题3：AbbVie载体化抗体合作在竞争格局中的情况 - 穿越血脑屏障是行业长期挑战，有多种方法尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送，与AbbVie在两个有吸引力的靶点上合作是很好的开端 [60][61][64] 问题4：帕金森病项目RESTORE - 1的 enrollment情况、生物标志物数据报告及是否有中期分析 - 公司等待HSR clearance后与合作伙伴Neurocrine正式开始积极合作，将密切合作并适时提供研究的enrollment状态更新；由于该试验是两项关键试验之一，进行中期分析会有较大统计影响，因此将在12个月主要终点进行数据读取；公司将与Neurocrine合作，在各个方面提供铅项目的进展更新 [69][70][71] 问题5：亨廷顿病项目候选药物与竞争对手AAV、miRNA候选药物的比较 - 由于不同构建体、不同试验的数据难以比较，尤其是亨廷顿病缺乏大型哺乳动物的金标准动物模型，各公司产品在不同模型、物种、时间点和方法下测试；公司对去年秋季在ESGCT会议上分享的数据感到兴奋，优化剂量和递送后，在三个测量部位有很强的敲低效果，平均尾状核68%、壳核67%、皮质神经元32%，对目前的临床前建模结果有信心 [74][75][76] 问题6：RESTORE - 1试验站点激活情况、未激活站点患者情况及enrollment时间 - 公司不会提供具体的激活数量，已取得很大进展，目标是9个手术站点和19个治疗神经科站点，可能会根据FDA讨论和与Neurocrine的合作增加额外站点；未激活站点的患者需符合IRB标准，站点对患者情况了解，有理想患者人选，随着站点激活有很强的动力；公司预计RESTORE - 1试验enrollment需要15 - 21个月，目前进展良好 [81][83][86] 问题7：决定保留资产而非合作的因素及项目分类的考虑 - 目前公司重组了投资组合并增加了财务资源和强大合作伙伴，重点是增加完全拥有的资产；未来会根据情况评估，但近期会考虑将资产纳入完全保留的战略部分 [88][89][90] 问题8：SOD1项目在人类中实现临床意义上疾病减缓所需的敲低幅度 - 由于人类中尚未有强疗效证据，难以准确回答；从动物模型推断，敲低超过50%可转化为良好的拯救效果，公司去年秋季在ESGCT会议上公布的数据显示，直接递送至脊髓时，颈部区域平均敲低70%，胸部区域50%，对这些数据进入临床有信心 [94][95] 问题9：ADC在美国共同推广情况下销售团队规模的考虑 - 目前还处于早期阶段，需要与Neurocrine讨论双方届时的情况；与Neurocrine合作的一个主要优势是公司无需提前投入大量资源建设基础设施，可借助Neurocrine的强大基础设施；预计销售团队规模不会很大，主要针对运动障碍中心，可能在社区神经科有次要覆盖 [96][97]