公司业务合作财务情况 - 公司与赛诺菲健赞的合作中，2015年2月获得6500万美元现金、3000万美元股权和500万美元实物投资，共计1亿美元，协议初始有资格获得最高7.45亿美元的期权和里程碑付款[28] - 2017年10月，赛诺菲健赞放弃VY - AADC项目美国以外的权利，公司不再有权获得4500万美元和6000万美元的监管和商业里程碑付款[31] - 2019年6月，公司与赛诺菲健赞终止合作协议，公司支付1000万美元预付款，并同意在特定条件下支付1000万美元里程碑付款[32][33] - 公司与艾伯维的tau相关疾病合作中，2018年2月获得6900万美元预付款[34] - 2019年2月公司与艾伯维就α - 突触核蛋白项目合作，获6500万美元预付款，可获最高2.45亿美元期权行使费，每个许可研究化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款，对应产品候选药物净销售额中个位数百分比的分级特许权使用费，最高5亿美元商业里程碑付款[36] - 2019年1月公司与Neurocrine合作，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股公司普通股，后续为转让FA项目美国以外权利获500万美元付款[37][38] - VY - AADC项目公司可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；每个合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[40] - VY - AADC项目净销售额特许权使用费率在美国为中十几至30%，美国以外为低十几至20%；FA项目在美国为低十几至高十几%，美国以外为高个位数至中十几%；每个发现项目在美国为高个位数至中十几%，美国以外为中个位数至低十几%[40] - 2018年2月公司与艾伯维达成合作协议，艾伯维支付6900万美元预付款[165] - 艾伯维行使开发选择权时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，另外两个各支付3000万美元[165] - 艾伯维行使许可选择权时，一次性支付7500万美元[165] - 许可化合物在阿尔茨海默病适应症上最高可获5.5亿美元开发和首次销售里程碑付款，首个非阿尔茨海默病适应症最高2.3亿美元，后续非阿尔茨海默病适应症1.15亿美元[165] - 许可产品净销售额特许权使用费为高个位数到中高teens（若行使成本分摊选项为低twenties）百分比[165] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，为转让FA项目美国以外权利，公司收到Neurocrine 500万美元付款[171][173] - VY - AADC项目合作产品利润和亏损分配为Neurocrine和公司各50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40% [176] - Neurocrine可在FDA接受BLA申请备案后特定时期内支付3500万美元费率调整费，将VY - AADC项目分配比例变为Neurocrine 55%、公司45% [176] - 诺和诺德支付公司1.15亿美元预付款，并支付5000万美元购买4179728股公司普通股[180] - 诺和诺德合作协议下，VY - AADC项目最高可支付1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，两个发现项目每个最高1.3亿美元[180] - 公司每个合作产品最高可获得2.75亿美元商业里程碑付款，所有诺和诺德项目商业里程碑付款上限为11亿美元[180] - 诺和诺德根据合作产品未来净销售额支付特许权使用费，VY - AADC项目美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%，FA项目分别为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数，发现项目分别为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[181] - 特许权使用费在特定情况下最多可降低50%[182] - 艾伯维支付公司6500万美元预付款[193] - 艾伯维行使开发选项时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，最多三个额外选定研究化合物及对应产品候选物每个支付3000万美元；行使许可选项时，支付一次性7500万美元[193] - 公司每个许可化合物在帕金森病适应症下最高可获4.5亿美元监管里程碑付款，首个非帕金森病适应症最高1.85亿美元，后续非帕金森病适应症9250万美元[193] - 所有许可产品所有适应症最高可获5亿美元商业里程碑付款[193] - 公司可获得许可产品净销售额中个位数百分比范围的分级递增特许权使用费[193] - 2014年1月30日公司与马萨诸塞大学达成许可协议，支付0.2百万美元预付款[200][201] - 许可协议下需支付低个位数特许权使用费、每年30.0千美元维护费、低六位数至中六位数最低年度特许权使用费、每个许可产品最高180万美元里程碑付款及一定比例分许可收入[201] - 公司需在两年内报销马萨诸塞大学约0.7百万美元专利相关费用[201] - 2014年10月20日公司与马萨诸塞大学和MassBiologics达成合作协议，2014年11月为首个项目在16个月内资助约290万美元[204][205] 公司产品研发管线情况 - 公司的基因治疗管线包括帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等严重神经系统疾病的治疗项目[22] - 公司正在评估最先进的临床候选物VY - AADC (NBIb - 1817)用于治疗帕金森病的安全性和有效性[23] - 公司开发的TRACER系统筛选出的多个衣壳变体，在小鼠模型中经静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[26] - 公司目前专注于基因替代、基因敲低和矢量化抗体的AAV基因治疗方法[49] - 公司拥有亨廷顿氏症和ALS项目全球商业化权利，保留VY - AADC和FA项目共同开发和商业化权利[52] - 公司为VY - AADC和亨廷顿氏症项目采用脑实质内注射，为ALS SOD1和FA项目评估多种给药途径[66] - 公司评估潜在产品项目的标准包括未满足的医疗需求、靶点验证、AAV递送能力、临床指标可测量性和生产可扩展性等[57][58] - 临床前研究中，VY - HTT01单次给药使HTT信使RNA在疾病相关区域显著且广泛敲低，敲低程度超50%[125] - VY - HTT01处于临床前IND使能研究阶段，预计2020年第二季度更新项目情况，2020年年中启动亨廷顿病患者前瞻性观察研究[129] - VY - SOD102新型递送方法使小型猪脊髓颈、胸区域SOD1 mRNA平均降低70%和50%，颈注射部位附近降低82%，腰部降低22%[133] - 用AAV载体敲低突变人SOD1基因表达的小鼠比对照小鼠中位生存期延长87天[134] - 公司在2016年末筛选超100个RNAi序列后确定VY - SOD101为临床候选药物，2017年末启动额外临床前研究后选定VY - SOD102[137][140] - VY - FXN01与Neurocrine合作处于临床前开发阶段，在新的遗传小鼠模型中基因治疗候选药物持久改善感觉功能[146] - 高剂量全身注射抗tau单克隆抗体仅使tau病理降低约40 - 50%，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗tau相关神经退行性疾病[149] - 高剂量全身注射抗α - 突触核蛋白单克隆抗体后中枢神经系统抗体水平低，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗相关神经退行性疾病[152] 公司产品临床试验情况 - RESTORE - 1 Phase 2试验计划招募约85名至少患帕金森病四年、口服药物治疗效果不佳且每天至少有三小时“关闭期”的患者，患者将按2:1随机分配接受最高剂量2.5×10¹²载体基因组的VY - AADC (NBIb - 1817)或安慰剂手术[23] - 2018年7月，公司的V - TAG设备获得美国FDA的510(k)许可，2019年3月将许可转让给ClearPoint Neuro[27] - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组评估，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者，两项试验已完成招募[41] - RESTORE - 1 2期临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1（VY - AADC或安慰剂手术）[44] - RESTORE - 1 2期临床试验选定最高剂量为2.5 x 10¹² vgs（最大双侧总剂量）[45] - 公司的VY - AADC（NBIb - 1817）基因疗法在UCSF的1期临床试验中，两个剂量组各有5名帕金森病患者参与，剂量分别为9×10¹⁰vg和3×10¹¹vg，每侧壳核输注体积为100µl，每位患者200µl[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，患者日记OFF时间平均减少约3小时，无运动障碍的日记ON时间相应增加[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，联合队列的UPDRS总评分在服药和未服药情况下均改善约32%，服药时从31.2降至21.2，未服药时从66降至45.5[81][83] - 公司开发的V - TAG™于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将许可转让给CLPT[69] - 10名患者参与1期临床试验，低剂量组5人接受9×10¹⁰ vg的VY - AADC01治疗，高剂量组5人接受3×10¹¹ vg的VY - AADC01治疗[85] - 1期临床试验中3名患者出现与手术相关的轻微出血，修改注射方案后未再出现出血情况[86] - 日本Jichi医科大学的1期试验治疗6名患者，96周后部分患者PET信号增强；1/2期试验于2019年8月终止，该试验未使用实时术中MRI引导[91] - 此前UCSF和JMU试验中基因治疗载体在壳核分布欠佳，估计覆盖体积小于10% [92] - 公司VY - AADC（NBIb - 1817）的1b期试验纳入15名帕金森病患者，分3个队列，每个队列5人[93] - 1b期试验中，队列1总剂量7.5×10¹¹ vg，队列2总剂量1.5×10¹² vg，队列3总剂量达4.5×10¹² vg [95] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核平均覆盖率分别为21%、34%、42% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核AADC酶活性6个月时较基线分别增加13%、56%、79% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3患者6个月后左旋多巴等效日剂量分别降低15%、33%、42% [98] - RESTORE - 1 2期临床试验选定剂量高达2.5×10¹² vg [101] - PD - 1102试验中VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药总剂量最高达9.0×10¹² vg，高于1b期临床试验第3组的4.5×10¹² vg[104] - PD - 1102试验有8名晚期帕金森病患者，患者平均年龄57岁，平均患病9年，基线时平均良好“开期”为9.1小时，平均“关期”为6.8小时[105] - VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药使壳核平均覆盖率达54%，灌注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[106] - 治疗使帕金森病药物剂量（以左旋多巴当量计）从基线水平1500 mg/天平均降低28%[107] - 治疗使患者平均良好“开期”从基线增加1.7小时，平均“关期”减少2.2小时；无或低基线运动障碍且无冲动控制障碍的亚组患者良好“开期”增加3.2小时，“关期”减少3.2小时[108][109] - VY - AADC（NBIb - 1817）使患者PDQ - 39评分从基线到12个月平均变化为 - 7.6[110] - RESTORE - 1临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，随机化比例从1:1调整为2:1[114] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[119] 公司产品市场竞争情况 - 公司面临来自众多生物制药公司的竞争，包括专注AAV基因疗法的公司及其他基因修饰和调控公司[208][209] - VY - AADC（NBIb - 1817）预计将与多种治疗帕金森病的疗法竞争[210] - VY - HTT01预计将与多种治疗亨廷顿病的疗法竞争[211][212] - VY - SOD102、VY - FXN01、Tau项目、alpha - synuclein项目分别预计将与对应疾病的多种疗法竞争[216] 公司生产制造情况 - 公司开发了专有制造平台，使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，并与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth Biotechnologies达成协议扩大制造能力[217] - 公司建造了现场最先进的工艺研发设施，用于实验室规模生产高质量AAV基因治疗载体[217] 公司业务基础信息 - 公司目前无获批销售的产品候选物，也未从产品销售中获得收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[21] 疾病相关情况 - 帕金森病在美国约影响100万人，全球约影响1000万人[73] - 美国约30000名患者受亨廷顿病影响，超200000人有遗传风险，目前仅一种药物获批治疗特定运动症状[120] - 美国约有20000名肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，家族性ALS约占10%，其中约20%由SOD1基因突变导致，即400 - 800名患者[130] - 美国约有6400名弗里德赖希共济失调患者，目前无FDA批准的治疗方法[142] - 公司认为通过AAV基因疗法将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能带来有效治疗[143] 公司AAV基因疗法平台情况 - AAV载体具有广泛适用性、安全性高、不易整合到靶细胞基因组等优点[50][51] - 公司的AAV基因疗法平台适用于治疗严重神经疾病，其生产系统500升规模单批次可生产数千剂基因疗法[63] - 公司的AAV生产系统具有高产、高纯度特点，相对高比例的AAV载体含治疗性DNA，且已在0.02升至250升规模