财务数据和关键指标变化 - 2019年底公司现金、现金等价物和可销售债务证券为2.815亿美元，2018年底为1.558亿美元 [35] - 2019年第四季度合作收入为3270万美元，全年为1.044亿美元，2018年同期分别为200万美元和760万美元 [35] - 2019年第四季度净亏损为1260万美元，全年为4360万美元，2018年同期分别为2250万美元和8830万美元 [37] - 2019年第四季度研发费用为3660万美元，全年为1.197亿美元，2018年同期分别为1690万美元和6490万美元 [37] - 2019年第四季度总务和行政费用为990万美元，全年为3630万美元，2018年同期分别为830万美元和3380万美元 [38] - 公司预计2020年底现金、现金等价物和可销售债务证券在1.5亿 - 1.7亿美元之间，当前现金余额及预计从Neurocrine合作获得的开发成本报销足以满足到2022年年中的运营费用和资本支出需求 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 目前正在RESTORE - 1临床试验中评估，近期更新了试验方案，计划将入组人数增加到约85人，按2:1随机分配接受VY - AADC治疗或假手术 [13][26] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2全球研究，还预计今年提供VY - AADC 1b期项目的重要长期数据，总计将代表超过60患者年的数据 [14] - 1期临床项目结果显示，通过一次性基因疗法替代AADC活性，可增加AADC酶活性，改善运动功能和生活质量，同时显著减少口服左旋多巴药物需求 [22] 亨廷顿病项目（VY - HTT01） - 目前正在进行临床前IND启用研究，计划在2020年第二季度提供项目更新，包括提交IND申请的计划 [15] - 计划在年中启动对HD患者的前瞻性观察性研究 [16] 其他项目 - 继续推进早期研究项目，包括弗里德赖希共济失调项目、载体化抗体项目以及新型AAV衣壳的发现和表征等，计划在2020年提供这些项目的更新 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为专注于严重神经系统疾病的领先基因治疗公司，凭借基因治疗和神经科学的专业知识推动该领域创新 [8] - 公司领先的帕金森病和亨廷顿病项目采用靶向手术将基因疗法递送至大脑精确区域，该方法有望绕过全身递送AAV基因疗法的一些挑战 [9][10] - 持续投资于新型衣壳的发现，以增强血脑屏障穿透能力，拓宽开发基因疗法的能力 [11] - 已开发出能够商业化规模生产高质量AAV基因疗法的制造工艺，并将继续投资于AAV生产和制造的领先能力和专业知识 [12] - 持续招聘人才，为公司在神经基因治疗领域的长期领导地位奠定基础 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司通过严格的财务方法和战略合作伙伴关系战略建立了强大的资本地位，期待在2020年通过多个项目的里程碑事件继续取得进展 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: RESTORE协议的具体更改内容及FDA允许随机化时间表更改的原因 - 协议更改主要围绕两方面，一是与FDA就统计分析计划提案达成一致，增加RESTORE - 1研究参与者至85人；二是根据研究运营经验，减少与支持注册无关的探索性评估，如减少患者处于OFF状态的访视次数和详细的探索性神经心理评估 [41][42] - FDA基于统计效力和安全数据库对随机化方案的更改感到放心，且修正案未实质性改变入组的资格标准 [43] 问题2: 如何为1期研究的长期数据提供自然历史背景 - 可参考其他治疗方法（如深部脑刺激或其他多巴胺能制剂）的对照臂和治疗臂的长期数据，以及帕金森病自然病史队列的疾病进展评估，包括主要结局指标和影响患者生活质量和功能的其他指标 [45][46] 问题3: RESTORE - 1更改的驱动因素、是否能更快获得数据以及RESTORE - 2的启动限制因素和规模 - RESTORE - 1更改是基于对统计计划和安全暴露的全面审查，2:1随机化对患者入组可能有积极影响，且与1:1随机化成本差异不大 [51][53] - 公司将在新方案实施一段时间后提供关于完成研究和获得数据的影响的更新，预计随机化方案的更改和减少对患者负担较大的评估可能会促进患者入组 [54] - 预计与Neurocrine合作在年底启动RESTORE - 2，该研究在规模、设计和终点方面与RESTORE - 1相似，将包括一些国际站点 [55] 问题4: RESTORE - 1的功率假设以及HTT数据中降低亨廷顿蛋白的关键数值和对降低野生型亨廷顿蛋白的担忧 - RESTORE - 1研究的样本量设定旨在显示与安慰剂相比一小时或更长时间的统计学显著性 [60] - 对于皮质区域，目标是将突变型亨廷顿蛋白降低约20%，而纹状体区域的降低水平约为60%，目前难以确定皮质区域降低的临界值 [63] 问题5: 亨廷顿病IND申请前的剩余工作、是否需要观察性研究以及预计开始1期研究的时间 - IND申请前主要是完成对GLP研究中大量样本的生物分析数据的审查和分析 [68] - 观察性研究与IND申请时间无关，预计年中启动，参与观察性研究的患者可能有资格参加后续临床试验 [69][70] 问题6: RESTORE - 1建模中安慰剂组ON时间的假设、RESTORE - 2的主要终点是否相同以及两项试验在美国的入组竞争问题 - 建模基于对先前试验中安慰剂效应的回顾，考虑了从不到一小时到一小时以上的多种情景 [74] - RESTORE - 1将在RESTORE - 2锁定数据前完成顶线数据，RESTORE - 2在设计和样本量上与RESTORE - 1基本相似，主要区别是将包括一些美国以外的站点 [77] - 基于目前的招募情况和可激活的站点数量，预计两项试验不会相互竞争入组，将确保RESTORE - 1优先招募 [79] 问题7: RESTORE - 2与RESTORE - 1在区域疾病管理设计上的变化以及亨廷顿病IND申请的剩余预临床数据集和今年可能发布或展示的内容 - RESTORE - 2设计将考虑不同地区标准治疗的差异，主要关注深部脑刺激仍可作为治疗选择的国家 [83] - 目前主要集中在完成GLP研究中大量样本的生物分析数据的分析，预计会在适当时间展示非人类灵长类动物的长期数据，当前主要重点是IND准备和1期患者给药准备 [85][86] 问题8: SOD1项目的未来计划 - 公司正在与各方就SOD1项目以及更广泛的ALS相关工作进行讨论，目前资源重点转向推进HD的IND申请，SOD1项目仍有一些低水平活动，并继续与潜在合作伙伴进行讨论 [91][92]