公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症新药研发，有两个临床阶段项目：纳拉扎西利布和利戈塞替布[10] - 公司于1998年12月在特拉华州注册成立[175] - 公司主要行政办公室位于宾夕法尼亚州纽敦市彭斯小径12号，电话号码为(267) 759 - 3680，网站地址为www.onconova.com[175] - 公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症新药研发，有两个临床阶段项目[10] - 截至2023年12月31日，公司有17名员工（其中16名为全职员工），另有若干顾问或独立承包商[172] 纳拉扎西利布药物特性 - 纳拉扎西利布是多靶点激酶抑制剂，除CDK 4/6外，抑制ARK5的IC50为4.95 nM，结合ARK5的Kd值为19 nM[11][12] - 用NanoBret技术测定，纳拉扎西利布抑制ARK5的IC50值为30 nM，两个已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[15][16] - 纳拉扎西利布抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，结合CSF1R的Kd值为0.7 nM[17] - 临床前数据显示，过表达FGFR1 - 3的乳腺癌细胞对纳拉扎西利布及其代谢物敏感，对现有CDK4/6抑制剂耐药[17] - 纳拉扎西利布对套细胞淋巴瘤细胞系有强大抗肿瘤活性，与依鲁替尼联用有协同增效作用[19] - 在体外模型中，纳拉扎西利布对多种人类肿瘤细胞系有强大抗增殖活性，GI50范围为0.02 µM至1.5 µM[20] - 纳拉扎西利布（narazaciclib）抑制ARK5的50%抑制浓度（IC50）为4.95 nM，与ARK5结合的平衡解离常数（Kd）值为19 nM[12] - 用NanoBret技术测定纳拉扎西利布抑制ARK5的IC50值为30 nM，两种已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[16] - 纳拉扎西利布抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，与CSF1R结合的Kd值为0.7 nM[17] - 在某些体外模型中，纳拉扎西利布50%生长抑制浓度（GI50）范围为0.02 µM至1.5 µM[20] - narazaciclib在体外抑制包括ARK5（NUAK1）在内的几种其他激酶，IC50为4.95 nM[28] - 临床前模型显示，与帕博西尼相比，纳拉扎西利布可能有减少中性粒细胞减少症的潜在优势[26] 纳拉扎西利布临床试验进展 - 2017年12月公司与HanX签订许可和合作协议，HanX为中国新药研究申请（IND）提供资金[22] - 2019年第四季度HanX向中国FDA提交IND，2020年1月6日获批[22] - 2020年9月在中国启动纳拉扎西利布（narazaciclib）针对癌症患者的1期研究[22] - 2020年11月公司向美国FDA提交IND，12月获FDA研究许可函[24] - 2021年5月美国1期补充研究（Study 19 - 01）开始招募患者[24] - 纳拉扎西利布1期实体瘤研究第六剂量组（每日240mg）招募完成，观察到1例剂量限制性毒性（DLT），第七剂量组（每日280mg）正在进行[24] - 2023年5月公司启动纳拉扎西利布与来曲唑联合治疗复发性转移性子宫内膜癌和其他妇科恶性肿瘤的1/2a期试验，初始队列（160mg）完成DLT观察期未观察到DLT，200mg队列已观察到1例DLT并将扩大招募3名患者[42] - 2017年公司与HanX达成协议，获前期付款，若药物获批将获里程碑付款和销售提成[22] - 2020年1月6日，HanX向中国FDA提交的IND获批，9月在中国启动纳拉扎西利布1期研究[22] - 2020年12月美国FDA签发研究许可信，2021年5月美国1期研究开始入组[24] - 纳拉扎西利布1期实体瘤研究第六剂量组（240 mg/天）入组完成，出现1例剂量限制性毒性（DLT），第七剂量组（280 mg/天）正在进行[24] 利戈塞替布相关数据 - 静脉注射rigosertib的患者经13个治疗周期后完全缓解16个月[46] - 口服rigosertib的患者4个周期后所有cSCC病变临床完全缓解[46] - 评估rigosertib与pembrolizumab联用治疗CPI耐药晚期/转移性黑色素瘤的研究于2023年3月开始招募患者[48] - 评估rigosertib与nivolumab联用治疗CPI耐药K - Ras突变非小细胞肺癌的研究中，14名可评估患者有1例完全缓解、2例部分缓解和1例病情稳定[51] 行业背景及其他药物信息 - 第一代非选择性CDK抑制剂因毒性有效性受限，第二代CDK4/6抑制剂改善了激素受体阳性转移性乳腺癌患者临床结局[21] - 几种CDK4/6抑制剂已获批，作为单药或与抗雌激素疗法联用，用于激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者[21] - 另一种CDK4/6抑制剂曲拉西利已获批，用于预防化疗后的骨髓抑制[21] 公司合作协议 - 公司与HanX的合作中，中国IND于2020年1月获批，FDA于2020年12月发出研究可行信[54] - 公司与SymBio的协议中，收到750万美元预付款，特许权使用费比例为15% - 20%，2023和2022财年供应协议收入均为0[56][57] - 公司与Pint的协议中，Pint于2018年4月4日以125万美元购买54463股普通股，溢价31.9万美元[60] - 公司与Knight的协议期限为自各国上市起15年[68] - 与天普大学的许可协议需支付不可退还的预付费用、年度许可维护费，按净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费，并支付从许可的天普大学专利和技术信息的任何转授许可方处收到的任何对价的25%[73] 专利相关 - 截至2024年3月，纳拉扎西布的美国物质组成专利2031年到期，新提交的专利申请预计在任何可能的专利期限延长之前可延长至2043年[74] - 截至2024年3月，利戈塞替布的美国物质组成专利2026年到期，美国治疗方法专利2025年到期，与抗癌剂联合使用的专利2028年到期，新配方专利2037年到期，新提交的专利申请预计在任何可能的专利期限延长之前可延长至2044年[75] - 利戈塞替布物质组成专利（US 7,598,232）获得1139天的专利期限调整，制造利戈塞替布的工艺专利（US 8,143,453）获得1155天的专利期限调整，利戈塞替布配方专利（US 8,063,109）获得751天的专利期限调整[79] 疾病数据 - 2022年美国预计约65950例新的子宫内膜癌和子宫肉瘤病例，约12550例死亡，发病率和死亡率呈上升趋势[40] - 低级别子宫内膜样子宫内膜癌（LGEECs）1级癌症组织形成腺体比例≥95%，2级为50% - 94%[40] - 子宫内膜癌总体五年无病生存率为81.7%，五年生存率为83.1%[40] - RDEB - SCC患者45岁和55岁累计死亡风险分别为70%和78.7%[44] 财务数据 - 公司2023年和2022年研发费用均为1140万美元[53] 监管法规相关 - 新药在美国上市前需完成临床前或非临床实验室测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA、完成FDA咨询委员会审查、通过FDA对生产设施和临床试验地点的检查以及获得FDA对NDA的审查和批准[92] - 提交IND后需等待30天，若FDA在此期间未置评或提问，IND中提议的临床试验即可开始[94] - 公司产品候选物的制造活动需遵守FDA现行药品生产质量管理规范（cGMP），与第三方合同制造商（CMO）合作并签订质量协议，还设有内部质量管理组织[84] - 公司目前没有药品销售、营销和分销组织，可能依靠与战略合作伙伴的许可和联合推广协议实现产品商业化，若在美国建立商业基础设施需投入大量资金和管理资源[88] - 新药研发临床试验分为三个阶段，一期参与者通常20到80人[95] - 二期参与者通常不超过几百人[96] - 三期参与者通常几百到几千人，FDA多数情况下要求两个充分且控制良好的三期临床试验证明药物疗效[97] - 公司提交新药申请（NDA）时多数情况下需缴纳大量用户费，FDA收到NDA后60天内决定是否受理[107] - 对于新分子实体（NMEs），FDA目标是受理申请后10个月内完成审查，可延长3个月[107] - FDA审查NDA后会发出批准信或完整回复信，若发完整回复信，申请人可选择重新提交、撤回申请或要求听证[110] - FDA重新审查重新提交的NDA需2或6个月[110] - 获批后公司可能需实施风险评估和缓解策略（REMS），产品批准后可能需大量上市后测试、临床试验和监测[111] - 获批产品条件变更可能需提交新NDA或NDA补充申请并获FDA批准[112] - 公司需遵守一系列上市后要求，包括报告不良反应、生产问题，跟踪追溯药品等[116] - 新药化学实体（NCE）获NDA批准后有五年营销排他期，期间FDA不受理相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请，欧盟类似制度下为10年[126] - 对药物进行特定变更（如增加新适应症），若申请人开展了关键临床试验，可获三年排他期，欧盟类似制度下为10年[126] - ANDA或505(b)(2)申请人提交Paragraph IV认证后，NDA和专利持有人可在45天内发起专利侵权诉讼，诉讼会阻止FDA批准申请，最长30个月[123] - 相关药物专利所有者在NDA批准后可申请最长五年的专利延期，总专利期限自批准日起不超14年，欧盟规则类似但计算不同[128] - 美国《外国腐败行为法》（FCPA）禁止美国个人或企业向外国官员行贿，上市企业需遵守会计规定[129] - 欧盟自2022年1月31日起可通过欧盟临床试验门户网站进行跨境试验单一申请，英国脱欧后需单独申请[130] - 美国FDA允许在特定情况下向重症患者提供未获批药物，欧盟也有早期获取计划，且两地均禁止推广未获批药品[132][133] - 美国FDA可授予治疗罕见病（患者少于200,000人）的药物孤儿药认定，获首个批准的产品有七年市场排他期[135][137] - 欧盟EMA的COMP授予孤儿药认定，获批产品有10年市场排他期，满足特定条件可减至6年，欧盟委员会拟将标准排他期减至9年[135][139] - 违反适用监管要求可能面临FDA或IRB的制裁，包括暂停临床试验、拒绝批准申请、召回产品等[134] - 美国FDA优先审评指定产品，FDA行动目标日期为自提交申请6个月或自申办方提交12个月，标准审评周期为10个月或12个月[142] - 2012年FDASIA法案下，申办方可申请产品候选药物为“突破性疗法”，获此指定可享快速通道指定等多项优势[143] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况下加速评估150天给出意见[147] - 美国BPCA法案规定，满足条件的NDA持有人可获6个月排他期延长[151] - 欧盟含儿科调查计划研究结果的药品可延长补充保护证书6个月，孤儿药可额外获得2年市场排他期[152] - 美国新的反回扣法规两个新安全港及折扣安全港修订的实施推迟至2032年1月1日[159] - 美国联邦民事虚假索赔法案禁止向联邦政府提交虚假索赔，可由政府或私人提起“qui tam”诉讼[160] - 产品获批后受州和联邦层面法律法规约束，涉及报销、融资、与医疗专业人员关系等[153] - 政府控制处方药成本的措施可能减少公司药品报销金额，带来定价压力[154] - 欧盟各国通过定价和报销规则影响药品价格，新产品进入面临高壁垒[155] - 自2004年起，针对生物制药公司的《虚假索赔法》诉讼在数量和范围上显著增加，部分销售行为和推广标签外用途的民事和刑事和解金额高达30亿美元[161] - 2023年，加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州的新州隐私法生效[165]