公司业务拓展 - 2024年4月1日公司完成与Trawsfynydd Therapeutics的合并，业务重点扩展至呼吸道病毒疾病新疗法开发[18] tivoxavir marboxil药物研究 - 2023年5 - 9月俄罗斯对tivoxavir marboxil进行首次人体临床研究，设20、40、80、120 mg四个剂量组及安慰剂组，共28名健康男性参与，40 mg组1人出现2起不良事件[20] - 公司在澳大利亚对tivoxavir marboxil开展1期随机、双盲、安慰剂对照研究，4个队列各8人，6人用药2人用安慰剂，剂量为80、120、240、480 mg，记录16起不良事件，3起可能与药物有关且均为轻度头痛[22] - 公司计划2025年上半年与FDA会面，寻求tivoxavir marboxil治疗H5N1禽流感加速审批指导[24] - 小鼠感染A/Texas/37/2024后，单剂50 mg/kg tivoxavir marboxil给药可100%保护小鼠，该剂量相当于人体240 mg[26] - 雪貂感染A/Texas/37/2024后，高剂量（相当于240 mg/kg）组100%存活至第8天，最终存活率50%；低剂量（相当于120 mg人体剂量）组100%存活至第7天，最终存活率30%[29] - 恒河猴感染病毒后，相当于人体480 mg的tivoxavir marboxil剂量可防止体重减轻，治疗组第3天肺病毒载量低于定量下限[33] ratutrelvir药物研究 - ratutrelvir 1期临床试验在澳大利亚进行，单升剂量阶段评估15、50、150、300和600 mg剂量，多升剂量阶段每日1次150 mg或600 mg给药10天，高剂量下几乎无不良事件与药物相关[36] - ratutrelvir每日给药10天，血浆药物水平可在预测治疗窗口内维持12天，600 mg组最大药物水平约为毒理学研究暴露限值的1/20，24小时Ctrough水平恒定10天，约为体外测量奥密克戎毒株EC50的13倍[37] narazaciclib药物研究 - narazaciclib是多靶点激酶抑制剂，公司认为其有潜力克服当前获批的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的局限性[38] - 2017年12月公司与HanX签订许可和合作协议，HanX为中国IND申请提供资金，2019年第四季度HanX提交IND，2020年1月6日获批，2020年9月在中国启动纳拉西利布一期研究[46] - 与HanX合作的中国一期剂量递增研究共招募20名实体瘤患者，剂量从40mg递增至200mg，中位年龄55岁，75%为转移性乳腺癌患者，200mg组2例出现剂量限制性毒性，常见治疗相关AE包括AST升高（65.0%）等，4例出现3级或以上治疗相关AE，4例病情稳定[47] - 2020年11月向美国FDA提交IND，12月获批，2021年5月开始美国一期研究，最高测试剂量为280mg，第六剂量组出现1例剂量限制性毒性，第七剂量组招募3例患者，研究已结束入组，正在进行数据分析[48][50] - 2023年5月启动纳拉西利布与来曲唑联合治疗复发性转移性子宫内膜癌和其他妇科恶性肿瘤的1/2a期试验，160mg队列无剂量限制性毒性，200mg队列2例出现剂量限制性毒性，160mg与来曲唑2.5mg每日一次为最大耐受剂量和推荐2期剂量，研究已结束入组，数据库已锁定[51] - 纳拉西利布对CDK4/cyclin D1抑制值为2，CDK6/cyclin D1为0.6，CDK1/cyclin A为2190，CDK2/cyclin E为69，CDK9/T1为48，CSF1R为0.7，ARK 5/NUAK 1为5，FLT3为6.0[39] 同类药物对比 - 帕博西尼对CDK4/cyclin D1抑制值为2，CDK6/cyclin D1为0.8，CDK1/cyclin A＞10000，CDK2/cyclin E为2300，CDK9/T1为630，CSF1R＞10000，ARK 5/NUAK 1为1400，FLT3为496[39] - 瑞博西尼对CDK4/cyclin D1抑制值为3，CDK6/cyclin D1为6.0，CDK1/cyclin A＞10000，CDK2/cyclin E＞10000，CDK9/T1为390，CSF1R＞10000，ARK 5/NUAK 1为1540，FLT3为753[39] - 阿贝西利对CDK4/cyclin D1抑制值为0.8，CDK6/cyclin D1为0.6，CDK1/cyclin A为270，CDK2/cyclin E为130，CDK9/T1为7，CSF1R＞10000，ARK 5/NUAK 1为773，FLT3为72[39] RDEB - SCC疾病及利戈塞替布治疗研究 - 隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者患鳞状细胞癌（SCC）累积死亡风险45岁时为70%，55岁时为78.7%[54] - 开展了两项评估口服或静脉注射利戈塞替布治疗RDEB - SCC患者抗肿瘤活性和安全性的二期开放标签研究，共治疗5例患者，4例可评估患者中有2例完全皮肤反应，持续15个月和16个月，1例原发灶显著缩小，1例初始肿瘤缩小，1例不可评估[55][56] 财务数据关键指标变化 - 公司2024年和2023年研发费用分别为1280万美元和1140万美元[61] - 截至2024年12月31日，公司现金及现金等价物为2130万美元，流动负债为1150万美元[203] - 2024年和2023年，公司净亏损分别为1.665亿美元和1890万美元，截至2024年12月31日累计亏损6.492亿美元[210] 公司合作与资金相关 - 公司与SymBio的许可协议中获得750万美元预付款，还可能获得里程碑付款和15%-20%的净销售额特许权使用费[65] - 2018年4月4日Pint以125万美元购买公司2179股普通股，溢价31.9万美元[67] - 公司与Viriom的许可协议中，发行约1300万美元的SAFE，转换为公司股票[78] - 公司与Temple的许可协议中，需支付低个位数百分比的净销售额特许权使用费，并支付25%的分许可收入[85] - 公司与HanX的合作中，HanX为中国IND使能研究提供资金，中国IND于2020年1月获批[63] 公司专利情况 - 公司拥有的用于预防或治疗冠状病毒相关疾病的专利申请和可能产生的专利在2043年到期[82] - 公司拥有的用于治疗病毒感染的专利和可能产生的专利在2040年到期[81] - 公司拥有的narazaciclib美国物质组成专利在2031年到期，新申请的治疗方法专利预计在2042 - 2043年到期[87] - 公司拥有的rigosertib美国物质组成专利在2026年到期，新剂型专利在2037年到期，新申请的治疗方法专利预计在2042 - 2044年到期[90] - 公司获得rigosertib物质成分专利（US 7,598,232）专利期限延长1139天，制造工艺专利（US 8,143,453）延长1155天，配方专利（US 8,063,109）延长751天[94] 公司竞争与市场环境 - 公司面临来自大小制药和生物技术公司的竞争，许多竞争对手在财务、技术和人力资源上更具优势[96][97] - 目前有多种获批治疗流感的药物，如神经氨酸酶抑制剂、CEN抑制剂等，还有公司在研发抗流感药物[98] - 有公司的COVID - 19药物候选物获FDA全面批准或紧急使用授权，部分抗体授权因新变种出现失效被撤销[99] 公司运营与监管 - 公司产品候选物为合成小分子，制造活动需符合FDA的cGMP规定，与第三方合同制造商合作[101] - 公司未来可能依靠与战略合作伙伴的许可和联合推广协议实现产品商业化，若自建商业基础设施需投入大量资源[104] - 公司受FDA等美国联邦、州和地方监管机构广泛监管，产品开发和审批过程昂贵且耗时[105] - 美国新药上市前需完成临床前测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA等步骤[109][111][112][113] - 一期临床试验参与者总数一般在20到80之间，旨在评估药物安全性等[114] - 临床研究可能因多种原因被暂停或终止，临床研究需遵守多种报告要求[116][117] - 2期临床试验通常在不超过几百名参与者的有限患者群体中进行，3期临床试验通常涉及几百到几千名参与者，FDA多数情况下要求两项充分且控制良好的3期临床试验来证明药物疗效[119] - 公司提交新药申请（NDA）时多数情况下需缴纳大量用户费，FDA收到NDA后60天内决定是否受理，对于新分子实体（NMEs），FDA目标是在受理申请后10个月内完成审查，可延长3个月[124] - FDA审查NDA后会发出批准信或完整回复信，若发出完整回复信，申请人可重新提交NDA、撤回申请或要求听证，FDA承诺根据补充信息类型在2或6个月内审查重新提交的申请[126][127] - 2023年FDA针对广告和促销采取了一些行动，包括发布关于直接面向消费者广告中风险和疗效披露的最终规则和指南，以及关于已批准产品非标签科学信息沟通的指南[130] - 2020年3月美国国会通过《新冠病毒援助、救济和经济安全法案》（CARES法案），涉及FDA药品短缺和生产数量报告要求等规定，FDA发布了药品生产数量报告指南[136] - 2022年通过的《2023年综合拨款法案》和《处方药用户费用法案》重新授权对《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDC法案）进行了多项修改[136] - 2021年1月国会通过《2020年橙皮书透明度法案》，将FDA现有做法编入《联邦食品、药品和化妆品法案》以明确哪些专利必须列入橙皮书[138] - 2023年联邦贸易委员会就某些被其认定不当列入或不准确的专利向多家公司发出信函[138] - 公司申请NDA获批后，相关专利会在FDA的《具有治疗等效性评价的批准药品》（橙皮书）中公布，潜在竞争对手可引用橙皮书中的药物来支持简略新药申请（ANDA）或505(b)(2)申请[137][138] - ANDA或505(b)(2)申请人需向FDA证明橙皮书中所列专利的相关情况，若不挑战或排除所列专利，申请批准将在所列专利到期后才生效[139] - 新药化学实体（NCE）获批后有5年营销独占期，期间FDA不接受相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请；特定药物变更有3年独占期；欧盟类似制度下为10年[143][144] - 相关药品专利所有者在NDA获批后可申请单个未过期专利最多5年的专利延期，总专利期限自批准日起不超14年；欧盟有类似规则但计算方式不同[145] - 美国《外国腐败行为法案》禁止美国个人或企业向外国官员等行贿，上市企业需遵守会计规定[146] - 欧盟自2022年1月31日起可通过欧盟临床试验门户进行跨境试验单一申请；英国脱欧后需单独申请[147] - 美国FDA允许在特定情况下向患有严重或危及生命疾病且无替代疗法的患者提供未获批研究药物；欧盟有早期获取计划[150][151] - 2002年FDA修订NDAs要求，允许基于动物研究证据批准特定药物和生物制品，即“动物规则”[154] - 美国FDA可授予治疗罕见病药物孤儿药认定，患者少于20万或开发成本无法从美国销售收回；首个获批产品有7年市场独占期；欧盟认定标准不同，获批后有10年市场独占期，可能减至6年[156][159][161] - 美国FDA有快速通道、加速批准、优先审评和突破性认定等项目，旨在加快特定药物开发和审评；优先审评目标日期为FDA受理后6个月或申办方提交后8个月，标准审评期为FDA受理后10个月或申办方提交后12个月[163][165][167] - 欧盟有加速审评等加快药物审评的项目[163] - 申请营销批准前需请求孤儿药认定，该认定不加快审评和批准流程[162] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况加速评估150天出意见[171] - 《儿童最佳药品法案》满足条件可使药品排他期延长6个月，欧盟含儿科研究结果药品补充保护证书可延6个月，孤儿药市场排他期增2年[175][176] - 新安全港法规及折扣安全港法规修订生效日期推迟至2032年1月1日[182] - 自2004年起，针对生物制药公司的虚假索赔法案诉讼数量和范围显著增加，部分和解金额高达30亿美元[186] - 加速批准药品需进行上市后研究，包括完成4期临床试验，每180天向FDA提交进展报告[169] - 申请成人癌症产品候选药物，若针对与儿童癌症生长或进展相关分子靶点，需提交儿科癌症研究报告，FDA可给予豁免或延期[174] - 产品获批后受州和联邦层面法律法规约束，涉及报销、融资、与医疗专业人员关系等，违规可能导致销售和报销问题及执法行动[177] - 政府控制处方药成本措施可能减少公司药品报销金额，影响商业运营和盈利能力[178][179] - 欧盟各国通过定价和报销规则影响药品价格，进入新市场障碍增加，无法保证产品获有利报销和定价安排[180] - 联邦反回扣法规和民事虚假索赔法案对公司业务有严格限制，违规可能面临巨额罚款和法律责任[181][185] 公司人员与经营风险 - 截至2024年12月31日，公司有7名员工（其中6名为全职员工），另有多名独立承包商[194] - 公司独立注册会计师事务所对2024财年审计财务报表的报告包含有关持续经营能力的解释段落[200] - 公司已识别出财务报告内部控制存在重大缺陷[200] - 公司需获得额外资金以持续经营，否则将限制、缩减或停止运营[200] - 产品开发努力可能不成功，产品候选药物的临床前测试或早期临床研究结果不一定能预测未来结果[200] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物可能有不良副作用或其他问题[200] - 医疗保健立法可能增加公司获得产品候选药物营销批准和商业化的难度与成本[200] - 公司面临激烈竞争，可能导致他人先于或比公司更成功地发现、开发或商业化产品[200] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债并限制产品商业化[200] - 公司依赖信息技术和计算机系统运营业务，系统故障或中断会影响业务和