公司概况 - 公司是生物技术公司，专注免疫介导疾病创新疗法研发，核心候选产品reproxalap处于干眼症和过敏性结膜炎后期开发阶段[14] - 公司在2019年1月收购Helio Vision, Inc.获得ADX - 2191相关权利，2016年12月引进临床阶段候选产品ADX - 1612[18] - 2020年公司宣布启动ADX - 629针对COVID - 19、特应性哮喘和银屑病的2期临床试验[37] - 截至2021年12月31日，公司拥有15项美国专利和12项待决的美国非临时专利申请，以及众多相关外国专利和申请[85] - 截至2021年12月31日，公司有12名全职员工并聘请了一些顾问，员工无工会代表，未出现停工，员工关系良好[96] - 公司不拥有或运营产品候选药物的制造设施，预计未来继续依赖第三方合同制造商，目前无商业供应制造的合同关系[95] - 公司正在开发reproxalap及其他新型RASP调节剂，2019年末开始ADX - 629治疗自身免疫和其他炎症性疾病的临床开发[81] - 公司要求员工和顾问签订保密和发明转让协议，确保保密信息不泄露，发明归公司所有[94] - 公司高级管理团队由三人组成，高度依赖其专业知识，关键人员流失可能影响产品开发和商业化[145] - 截至2021年12月31日，公司仅有12名全职员工，需扩大组织规模以推进产品商业化[144] - 公司自2004年成立以来持续运营亏损，预计未来几年仍会有重大亏损[168] - 公司目前无产品销售收入，且短期内预计不会有产品销售或收入[169,173] - 公司自成立以来发生三次所有权变更，2021年发生第四次，未来融资活动或使现有税收属性受限[182] 市场规模与患者情况 - 免疫介导疾病患者众多，美国数千万人、全球数亿人受影响，西方社会约7%的人患病，全球治疗市场超400亿美元[15] - 美国约有1800万干眼症确诊患者，但获批的局部眼用药物仅3种，多数患者对环孢素和利非司特反应不佳，超60%患者在治疗12个月内停药[26] - 美国约有1亿过敏性结膜炎患者，估计多达3000万患者对抗组胺药反应不佳或不满意[27] - 预计reproxalap定价与现有干眼症药物相当或有溢价，美国干眼症潜在市场超230亿美元[30][31] - 增生性玻璃体视网膜病变（PVR）在美国、欧洲和日本约有2万例可治疗病例，超50%病例会导致严重视力丧失，76%患者有中度以上视力丧失[32] - 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）在美国约有2900名患者，每年新增约600例，新诊断患者中位生存期不足5年[33] - 2019 - 2020年美国约1000万人受糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性影响，预计到2050年将增至2000万人，2021年全球眼科治疗市场约210亿美元[34] - 美国自身免疫性疾病及相关全身性炎症疾病患者超2300万人，预计到2022年处方药销售额将超740亿美元，2021年三种畅销药销售额约280亿美元[35] 产品研发与试验 - 治疗干眼症的0.1%和0.5%外用眼部reproxalap 2a期临床试验，一周内多项体征和症状有改善[47] - 0.1%和0.25%外用眼部reproxalap 2b期临床试验，0.25%浓度组多项症状评分优于对照组[47] - 2019年4月启动RENEW试验，12月宣布诱导 - 维持给药组达到共同主要终点（p = 0.0004）[48] - RENEW试验诱导 - 维持给药组2 - 12周，reproxalap在多项VAS眼部终点优于对照组[50] - 2020年2月宣布0.25%外用眼部reproxalap新配方2期临床试验，VAS眼部干燥评分优于对照组（p = 0.03）[53] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的3期TRANQUILITY临床试验中，Schirmer试验这一次要终点有统计学意义（p=0.0001），事后临床相关性评估中Schirmer试验应答者比例改善至少10mm有统计学意义（p<0.0001）[57] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的2期临床试验达到主要终点，眼红评分低于对照组（p = 0.016），首次给药后Schirmer试验评分倾向于reproxalap（p = 0.068）[55] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期ALLEVIATE临床试验达到主要终点（p<0.0001）和关键次要终点（p=0.0005）[63] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE临床试验达到主要终点和所有次要终点[66] - 2022年启动0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE - 2试验，有望满足新药申请要求[68] - 标准护理治疗增生性玻璃体视网膜病变（PVR）后视网膜脱离手术率接近40%，ADX - 2191治疗后仅约20%患者需手术[69] - 2019年12月启动评估ADX - 2191预防PVR疗效的3期GUARD试验，2022年1月完成Part 1入组，预计下半年公布结果[71] - ADX - 629的1期临床试验未观察到治疗相关不良事件，药物治疗组RASP水平低于对照组，餐后游离脂肪酸低于安慰剂组、HDL高于安慰剂组[72] - 公司开发的reproxalap已在约1500名患者的多项临床试验中显示出良好耐受性，无严重不良事件[76] - ADX - 103玻璃体内注射可减少糖尿病黄斑水肿大鼠模型的视网膜炎症细胞浸润[80] - ADX - 2191有望预防增生性玻璃体视网膜病变和治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤[82] 产品商业化与前景 - 公司预计2022年年中提交reproxalap治疗干眼症的新药申请，过敏性结膜炎新药申请在干眼症之后[61][68] - 计划在2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼病的新药申请，取决于TRANQUILITY - 2试验结果和监管意见[140] - 公司计划2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼症的新药申请，前提是临床试验结果积极[142] 专利与法规 - 美国已发布的reproxalap物质成分专利预计2028年到期，可能根据法案延长5年，外国相关专利预计2026年到期，其他专利申请若获批预计2026 - 2034年到期[86] - 新药上市需完成临床前实验室和动物测试、提交IND申请、通过IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA申请等流程[101] - IND在FDA收到30天后生效，若FDA有疑虑可暂停临床试验[103] - 人体临床试验分四个阶段，数据用于建立产品风险效益概况和标签信息[105] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评目标为受理后十个月完成，优先审评目标为六个月[107][108] - 产品获批后，FDA可因未满足监管要求或发现安全问题撤回批准[112] - 产品获批后需遵守FDA持续监管，包括产品/设施登记、记录保存等要求[114] - 产品只能按批准的标签适应症推广，违规推广可能承担重大责任[117] - FDA可要求制造商制定REMS，确保药物效益大于风险，并需在18个月、三年和七年进行评估[118] - ADX - 2191获孤儿药指定，获批后可享七年产品营销排他权[119] - 部分美国专利可根据Hatch - Waxman法案申请最长五年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日期起14年[121] - 公司及其第三方制造商需遵守FDA的cGMP法规和医疗器械质量体系法规要求[123] - 欧盟GDPR对严重违规行为可处以高达前一财年全球年营业额4%或2000万欧元（以较高者为准）的罚款[163] - 公司需遵守隐私和数据保护相关法规，违反规定可能导致政府执法行动和声誉受损[161] - 全球多地数据保护法规增加公司合规成本和潜在责任，可能对业务产生重大不利影响[162,163,165] 财务状况 - 2021年研发费用为4490万美元，2020年为2470万美元[125] - 2021年和2020年净亏损分别约为5780万美元和3760万美元，截至2021年12月31日，股东权益总额为2.057亿美元，累计亏损为2.947亿美元[168] 公司风险 - 公司产品候选面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，对手资源和经验更丰富[38][39] - 公司业务很大程度依赖单一候选产品reproxalap的成功开发和商业化[136][137] - 公司自成立以来已产生重大经营亏损，预计未来仍会有重大亏损，可能无法盈利或维持盈利[136] - 公司需要大量额外融资，若无法获得必要资金，可能会影响产品开发和商业化[136] - 候选产品需额外临床前研究、大量临床开发和测试以及监管批准才能商业化，且面临诸多监管风险[137][138] - 若竞争对手更快获批、更有效营销或证明其产品更安全有效，公司商业机会将减少或消除[136] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未按要求进行，临床开发计划可能延迟或失败[136] - 公共卫生紧急情况、流行病或大流行可能影响公司业务[136] - 产品质量问题可能导致监管行动、客户信心丧失和业务受损[143] - 员工等相关方的不当行为可能违反法规，引发法律诉讼和声誉损害[149] - 公司业务面临政治、经济、法律和社会风险，可能影响国内外业务运营[153] - 吸引和留住高级管理及关键商业人才对产品开发和商业化至关重要，否则可能阻碍业务战略实施[147] - 信息安全漏洞可能导致敏感信息泄露，引发法律索赔、监管处罚和业务中断[158] - 公司内部或合作伙伴计算机系统可能出现故障或安全漏洞，影响产品开发项目[166] - 公司运营依赖的邮件等服务可能遭受欺诈性攻击，增加成本并损害业务[167] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释，限制公司运营或使公司放弃技术或产品候选权[176,177] - 管理层对现金及现金等价物的使用有广泛自由裁量权，使用不当可能损害公司业务和股价[179] - 公司有担保债务融资协议限制经营和财务灵活性，新增债务融资可能进一步限制[180] - 公司产品若在国外获批上市，部分国家药品定价受政府管控，或影响盈利能力[183] - 公司运营可能受地震、疫情等业务中断影响，依赖的第三方制造商供应也可能受影响[184] - 公司季度经营业绩预计波动大，受临床试验费用、监管动态等多因素影响[185] - 新冠疫情已并将继续对公司业务产生不利影响，如影响患者招募、供应链等[187] - 公司产品候选药物受美国FDA和外国监管机构广泛监管，获批过程昂贵且耗时，结果不确定[193] - 公司产品候选药物研发和商业化可能因疗效、患者招募、制造困难等多种原因延迟、修改或停止[195] - 公司产品候选药物获批面临多种风险，如监管机构可能不同意临床试验设计、要求额外临床数据等[197] - 外国市场审批程序不同，可能涉及额外产品测试和行政审查期，且监管机构可能因安全性问题更谨慎[198] - 公司无药品商业化经验，需成功完成多项任务以执行商业计划，否则可能无法发展产品、筹集资金等[199] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来，只有小部分开发中的药物能提交新药申请并获批商业化[201][202] - 公司开发新型产品候选药物，监管途径不明确，自适应试验结果难以预测[203] - 因缺乏新型疗法临床试验经验，设计试验和获批有挑战，审批过程可能更昂贵、耗时[204] - 自适应临床试验初始阶段数据可能不披露，GUARD试验初始阶段详细结果可能在后续阶段完成后公布[205][206] - 部分产品候选药物是新化学实体，开发时间和成本难预测，可能出现意外问题[207] - RASP作为干眼症治疗客观体征，测量和验证无先例，相关试验可能受影响[208] - 临床试验开始或完成延迟会增加成本、影响创收和商业前景，延迟原因众多[209][210][211] - 若无法招募足够符合条件的患者参加临床试验，公司可能无法启动或继续试验，导致重大延误或放弃项目[213] - 新冠疫情影响公司临床试验患者招募和留存，如GUARD试验患者招募受负面影响[213] - 患者招募不足可能由患者群体规模和性质、试验方案等多种因素导致[213] - 若产品获批，公司可能无法找到足够患者以产生可观收入[213] - 产品候选药物可能导致不可接受的不良事件，阻碍其监管批准、商业化或限制商业潜力[214] - 不可接受的不良事件可能导致临床试验中断、延迟或停止，甚至被监管机构拒绝批准[214] - 公司尚未完成产品候选药物的人体测试，不清楚其全部不良事件情况[215] - 若产品候选药物在临床试验中导致不可接受的不良事件，可能无法获得监管批准或商业化[215] 合作协议费用 - 公司因Madrigal协议支付25万美元前期许可费，未来需向Madrigal支付总计不超过3.4亿美元的里程碑付款，ADX - 1612产品净销售支付高个位数版税，其他CHP抑制剂产品支付中个位数版税[88] - Helio Vision因MEEI协议向MEEI发行优先股，支付许可维护费，未来需支付最高低七位数的销售里程碑付款，美国和国外使用MEEI专利权利的产品支付低个位数版税[91] 罕见病产品评估 - 公司评估孤儿和其他罕见病产品候选药物的开发和商业化，包括PVR和色素性视网膜炎[213]