公司业务面临的挑战与风险 - 公司业务面临新冠疫情带来的挑战，包括研发、监管、供应链等方面的延误、停工、困难和费用增加，还可能影响获取资本或信贷市场的能力[12] - 公司自成立以来一直亏损，预计将继续亏损，可能永远无法盈利[12] - 公司可能需要在未来筹集额外资金，若无法筹集，可能需调整运营[12] - 公司成功取决于产品候选药物能否通过各开发阶段、获得并维持监管批准以及成功商业化，开发和监管过程复杂、不确定、漫长且昂贵[13] - 公司严重依赖第三方进行产品候选药物开发和商业化，若无法维持合作关系或第三方未履行义务，将对业务产生重大不利影响[14] 产品研发与获批情况 - ORLADEYO在美国、欧盟、日本、英国和阿联酋获批，BCX9930处于关键阶段和2期，BCX9250处于1期，RAPIVAB在美国、澳大利亚和加拿大获批等[25] - ORLADEYO获美国FDA、日本厚生劳动省、欧盟委员会等多地批准，用于预防12岁及以上成人和儿童遗传性血管性水肿（HAE）发作[33][34][35] - BCX9930是新型口服小分子D因子抑制剂，已进入阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）关键研究和三种肾脏补体介导疾病的概念验证试验[42] - 2021年11月29日、2022年1月7日和2月22日，分别启动BCX9930在PNH的REDEEM - 2、REDEEM - 1关键试验和在三种肾脏疾病的RENEW概念验证试验[44][45][46] - BCX9930获FDA孤儿药和快速通道指定，用于治疗PNH[47] - 奥拉德约（ORLADEYO）于2020年12月获美国监管批准，2021年获欧盟、日本、阿联酋和英国监管批准[388] 公司业务战略与技术 - 公司业务战略是专注于罕见病口服药物的发现和开发，并在美国和其他地区进行商业化，以控制成本和战略分配财务资源[27] - 公司利用结构导向药物设计技术开发新治疗候选药物，该技术有助于高效开发小分子产品候选药物并建立广泛知识产权保护[28] - 公司选择有前景的抑制剂作为产品候选药物，基于疾病靶点生物学和产品特性进行筛选[29] - 公司通过与战略合作伙伴和承包商外包或签订许可协议，有效推进产品候选药物的开发过程，控制固定成本和间接费用[30] 产品商业化与销售预期 - 2021年4月21日，日本国家健康保险系统批准ORLADEYO列入药品价格清单，4月23日在日本上市，触发Torii向公司支付1500万美元里程碑付款，公司有权获得日本ORLADEYO净销售额20% - 40%的分级特许权使用费[34] - 基于分析和研究，公司预计ORLADEYO商业市场全球年销售额峰值超10亿美元，至少70% - 80%的收入将来自美国[39] 公司合同与资金交易 - 2020年12月和2021年11月，公司分别与RPI签订协议，以1.25亿美元和1.5亿美元现金出售某些特许权使用费收款权，2021年11月还与OMERS以1.5亿美元现金达成类似交易[38] - 公司与美国卫生与公众服务部生物医学高级研究与发展局签订2.348亿美元合同开发帕拉米韦注射液[51] - 2018年9月，公司获美国卫生与公众服务部3470万美元合同，5年内提供最多5万剂RAPIVAB，2019年交付2万剂，总价约1390万美元，2021年交付9980剂，总价约690万美元，2021年9月宣布将再交付1万剂，总价约690万美元[53] - 自2013年9月起，美国国家过敏和传染病研究所资助开发Galidesivir用于治疗埃博拉和马尔堡病毒，初始合同总金额4730万美元，含2021年9月增加的140万美元[56] - 2020年8月公司与美国国家过敏和传染病研究所签订合同，潜在总资金达4390万美元，2020年获初始拨款630万美元[58] - 自2015年3月起，美国卫生与公众服务部生物医学高级研究与发展局支持Galidesivir开发，合同总价值3910万美元，截至目前已授予2060万美元[58] - 2019年11月公司与鸟居制药签订协议，获2200万美元预付款，2021年第二季度获1500万美元里程碑付款，还可获20% - 40%分级特许权使用费[59][60] - 2007年2月公司与盐野义签订协议，获1400万美元预付款，开发里程碑付款最高2100万美元已全部支付，商业里程碑付款最高9500万美元，产品销售特许权使用费为10% - 20%[62] - 2011年3月公司完成3000万美元融资交易，净收益2270万美元，PhaRMA票据年利率14%，2020年12月1日到期，本金3000万美元及应计未付利息2060万美元未偿还[66][68][69] - 2006年6月公司与绿十字签订协议，绿十字负责韩国开发、监管和商业化成本，公司分享销售利润并获供应溢价[71] - 公司与AECOM和IRL的许可协议中，每个许可产品的里程碑付款总计从140万美元到近400万美元不等，年许可费从15万美元到50万美元不等[72] - 2018年9月，HHS授予公司3470万美元合同，用于在五年内采购最多5万剂RAPIVAB，2019年交付2万剂，记录产品销售约1390万美元，2021年交付9980剂，产品销售约690万美元，预计2022年交付至少1万剂，产品销售约690万美元[74] - BARDA/HHS于2015年3月授予公司的合同，若所有选项行使，潜在价值3910万美元，截至报告日期，已授予2060万美元[75] - NIAID/HHS于2013年与公司签订的合同，总价值4730万美元，包括2021年9月增加的140万美元[75] - 2020年8月，NIAID/HHS授予公司4390万美元新合同，初始授予630万美元[76] 疾病相关信息 - 进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是超罕见疾病，全球约每200万人中有1人患病，美国尚无批准治疗方法[49] - HAE是罕见遗传病，患病率为每3.3万至6.7万人中有1人患病[32] - HAE患病率估计约为每3.3万至6.7万人中有1例，若不治疗，死亡率高达40%[84] 公司财务指标变化 - 2021年、2020年和2019年产品销售净收入分别为13.635亿美元、3301万美元和1.7533亿美元[378] - 2021年、2020年和2019年总营收分别为1.5717亿美元、1781.2万美元和4883.5万美元[378] - 2021年、2020年和2019年研发费用分别为2.08808亿美元、1.22964亿美元和1.07068亿美元[378] - 2021年、2020年和2019年净亏损分别为1.84062亿美元、1.82814亿美元和1.08897亿美元[378] - 2021年和2020年现金及现金等价物分别为5.04389亿美元和2.72127亿美元[375] - 2021年和2020年总资产分别为5.88151亿美元和3.34715亿美元[375] - 2021年和2020年总流动负债分别为1.03718亿美元和1.05654亿美元[375] - 2021年和2020年股东赤字分别为1.06986亿美元和1926.2万美元[375] - 2021年净亏损184,062美元，2020年为182,814美元，2019年为108,897美元[381] - 2021年经营活动使用的净现金为142,157美元，2020年为135,108美元，2019年为89,584美元[381] - 2021年投资活动提供的净现金为15,804美元，2020年使用6,856美元，2019年提供77,934美元[381] - 2021年融资活动提供的净现金为359,668美元，2020年为300,589美元，2019年为99,098美元[381] - 2021年末现金、现金等价物和受限现金为507,734美元，2020年末为274,348美元，2019年末为115,723美元[381] - 2021年其他综合收益为174美元，2020年其他综合损失为36美元，2019年其他综合收益为336美元[384] - 2021年和2020年ORLADEYO广告费用分别为5705美元和6567美元，2019年未产生广告和产品推广费用[427] - 2021年、2020年和2019年利息费用分别为59294美元、14501美元和11892美元[432] - 2021年、2020年和2019年递延融资成本摊销计入利息费用分别为 - 531美元、1217美元和1278美元[432] - 2020年和2019年货币套期协议累计按市值计价调整损失分别为632美元和347美元[436] - 2020年和2019年行使美元/日元货币期权实现的货币兑换收益分别为662美元和863美元[436] 公司财务相关安排与处理 - 截至2021年12月31日，信贷协议项下1.25亿美元A类定期贷款应计利息为12.2%[368] - 信贷协议项下A类定期贷款每季度利率为三个月伦敦银行同业拆借利率（LIBOR）加8.25%，PIK利息支付季度为LIBOR加10.25%，LIBOR下限为1.75%，上限为3.50%[368] - 截至2021年12月31日，PhaRMA票据仍处于违约状态，公司将其余额作为债务清偿计入其他收入[70] - 2021年12月PhaRMA票据及应计利息作为债务清偿计入其他收入[433] - 2020年12月偿还高级信贷安排未摊销递延融资成本和原始发行折价1211美元作为债务清偿损失全额费用化[433] - 公司对2020年12月31日现金流量表进行重分类和修订，经营活动使用的净现金从137,216美元修订为135,108美元，融资活动提供的净现金从302,697美元修订为300,589美元[391] - 公司合并财务报表编制符合美国公认会计原则，编制需管理层进行估计和假设，重大估计涉及股票期权估值、奥拉德约特许权融资义务和递延所得税资产估值备抵[390][393] - 公司销售ORLADEYO的净收入按净售价记录，需对政府回扣、销售折让等建立储备金[398] - 公司合作研发安排的主要收入来源为许可、服务和特许权使用费[403] - 截至2021年和2020年12月31日，受限现金分别反映为1924美元和796美元的特许权使用费收入，以及分别需维持的1421美元和1425美元作为信用证抵押[410] - 公司将所有投资分类为可供出售，未实现损益在综合损失中确认[412] - 公司大部分贸易应收款来自产品销售，标准付款期限为30至90天[413] - 公司按成本与可变现净值孰低法对存货进行估值[417] - 公司定期评估存货账面价值，为过时、短期或无销路的存货提供估值储备[418] - 公司财产和设备按成本记录，采用直线法折旧[419] - 公司定期审查财产和设备是否存在减值情况[420] - 公司根据合同和实际情况估计应计费用，包括临床研究组织费用等[421] - 公司研发成本在发生时计入费用，预付款项在相关服务或货物交付时确认费用[424] - 销售、一般和行政费用主要包括人员薪酬福利及市场研究等费用，专利相关成本发生时计入该费用[427] 公司人员与管理 - 2021年12月31日公司约有358名员工，其中约190人从事研发工作，约76人拥有博士或医学学位[133] - 公司首席财务官、首席法务官和首席人力官负责监督合规培训、教育、审计和监控等工作，确保遵守包括2002年《萨班斯 - 奥克斯利法案》和1977年美国《反海外腐败法》等法规[97] - 公司实施有针对性招聘策略，员工享受有竞争力薪资、福利和股权参与[134] 行业监管法规 - 产品候选药物商业化前需经美国FDA严格监管，未遵守相关要求可能面临制裁，如延迟、罚款、产品召回等[98,100] - 临床前试验完成后需向FDA提交研究性新药申请（IND），30天后可启动1期人体临床试验，除非FDA暂停试验[102] - 支持新药申请（NDA）的临床试验通常分三个阶段，FDA一般要求至少进行两项充分且良好对照的3期临床试验[102,103] - 提交NDA后，FDA会在60天内确定是否受理，优先审评申请通常在6个月内完成，标准审评申请通常在10个月内完成[105] - FDA对获批药物持续监管，批准后产品的多数变更需事先经FDA审评和批准，可能要求进行上市后测试和监测计划[108] - 公司及合同制造商在临床开发期间需遵守FDA现行药品生产质量管理规范（cGMP）法规，生产设施需经FDA批准[109] - 符合条件的药物可申请孤儿药认定，首个获批的孤儿药可获得7年独家销售期，还有税收抵免和免交NDA申请用户费等好处[110] - 符合条件的药物候选者可申请快速通道认定，FDA需在60天内确定是否符合，获批后可加快开发和审评进程[111] - 欧盟2014年4月通过新临床试验法规，2022年1月生效，有三年过渡期[116] - 英国2021年1月起药品和医疗器械由MHRA监管，北爱尔兰遵循欧盟监管制度[118] - 日本药品需售前批准和临床研究，获批后60 - 90天定价，政府每两年降价[119] - 公司受美国联邦和州医疗欺诈与滥用相关法律约束，违规会受民事或刑事制裁[121][122] - 美国和其他市场产品销售和报销依赖第三方支付方，政府实施成本控制措施或限制公司净收入[123][124][125] - 《患者保护与平价医疗法案》对美国医疗交付作出广泛改变，增加制药商成本[127] - 制药公司受美国联邦和州