财务状况 - 公司自成立以来每年均出现净亏损，2020 - 2022年净亏损分别为3250万英镑、3940万英镑和4050万英镑[28] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损2.633亿英镑，2022年经营活动现金流出4550万英镑[28][36] - 公司预计在可预见的未来将继续产生重大费用和不断增加的经营亏损，费用将大幅增加[29] - 2021年，公司从阿斯利康合作获得4000万美元（约3080万英镑）预付款，ADS私募获得4500万美元（约4200万美元/3080万英镑，扣除费用后），以及约1600万美元（1070万英镑）[37] - 2022年8月公司通过注册直接发行筹集额外资金，总收益5650万美元（约4640万英镑），扣除承销折扣、佣金和预计发行费用410万美元（约330万英镑）[38] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金及现金等价物和美国国债7110万英镑（8600万美元）[38] - 公司认为当前现金及现金等价物仅足以支持其运营费用至2024年第一季度[38] - 未来12个月公司可能从现有合作协议获得高达1400万美元的里程碑付款，可将运营资金支持能力延长至2024年第一季度之后[38] - 2022、2021和2020年资本支出分别为0.4百万英镑、1.3百万英镑和0.5百万英镑，主要用于实验室和计算机设备[127] - 截至2022年12月31日，公司累计结转税务亏损达1.678亿英镑[110] - 目前公司可就符合条件的研发支出获得高达33.35%的现金退税，2023年4月1日起将降至18.6%[110] - 截至2022年12月31日，公司是26个专利家族的独家被许可人或所有者，未来相关收入可按10%的有效税率纳税[110][111] 公司身份与豁免 - 公司作为新兴成长型公司，可享受多项报告要求豁免，直至最早满足特定条件之一，如年总收入超过12.35亿美元等[25] - 公司作为外国私人发行人，可豁免《交易法》部分适用于美国国内上市公司的规定[25] - 公司是“新兴成长型公司”，将持续至2025年底、年总收入至少达12.35亿美元、被视为“大型加速申报公司”（非关联方持有的股权证券市值超过7亿美元）或发行超过10亿美元的非可转换债务中的最早日期[97] - 作为新兴成长型公司，公司可享受部分披露要求豁免，如无需遵守第404条的审计师鉴证要求等[97] - 公司作为外国私人发行人，可享受部分报告豁免，但可能影响美国存托股票（ADS）吸引力和交易活跃度[98] - 公司可能在2023年6月30日失去外国私人发行人身份，自2024年1月1日起需遵守美国国内发行人报告要求，合规成本将显著增加[99] 业务风险 - 公司业务面临诸多风险，如需要大量额外资金、新药研发可能不成功、临床试验可能失败等[12][13][14] - 公司的收入和盈利取决于能否成功开发、获批和商业化候选产品，但预计短期内无法从产品销售中获得收入[30] - 公司需要额外资金来维持运营和推进候选产品开发，但资金可能无法按可接受条款获得[31] - 公司预计未来主要依靠非稀释性合作安排、股权和/或债务融资来支持运营，出售证券可能导致股东大幅稀释[33] - 若无法及时获得足够资金，公司可能需推迟、限制、减少或终止产品开发或未来商业化工作[38] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释，限制公司运营或要求公司放弃技术或产品候选药物的权利[38][39] - 公司预计未来需要额外资金来支持计划中的运营，包括扩大研发活动和潜在的商业化工作[39] - 临床开发中产品候选药物失败风险高，临床试验昂贵、设计和实施困难、耗时久且结果不确定[46] - 临床试验启动或完成延迟可能导致产品候选药物无法获批，还会增加开发成本，缩短商业化独占期，影响营收[48] - 临床试验患者招募受患者群体规模、试验方案等多因素影响，合适患者难招募[48] - 公司依赖第三方进行部分制造、研发活动，第三方可能表现不佳、终止协议，影响产品开发[48][49] - 公司与Mallinckrodt、AstraZeneca、Hansoh的合作协议可被对方随时书面通知终止，失去合作方需投入大量资源[49] - 依赖第三方制造商存在无法满足产品规格、产能不足等风险，制造设施受干扰会影响财务稳定[49][50][51][52] - 即使完成临床前研究和试验，也无法预测能否或何时获得产品商业化监管批准及营收时间[52] - 获得监管批准后，产品仍面临监管要求，可能有开发和监管难题，违规会面临多种处罚[52][53][54] - 产品在一个司法管辖区获批，不一定能在其他司法管辖区获批，海外销售受监管限制[54] - 公司可能无法获得或维持产品候选药物的孤儿药指定及相关福利[55] - 孤儿药排他性可能无法有效保护产品免受竞争[56] - SLN124获罕见儿科疾病认定，但不一定能获得优先审评券，且该认定不保证产品更快获批或增加获批可能性[57][58][59] - 公司计划利用现有许可和合作协议，可能达成新战略协议，专注特定市场或患者群体，但资源分配决策可能导致错失商业机会[59][60] - 产品候选药物可能产生不良反应，影响监管批准、市场接受度和商业化成本[60][61][62] - 公司面临多方面竞争，若竞争对手药物开发更快或技术更有效，会影响公司药物商业化[63] - 公司未来成功依赖关键高管和合格人员，行业人才短缺，竞争激烈，人员流失可能阻碍业务进展[63][64] - 截至2022年12月31日公司有122名员工，未来扩张可能面临管理困难，影响业务和财务表现[64] - 公司技术创新投入相对较低，若不能推出新产品或跟上技术进步，业务和财务状况可能受影响[65][66] - 公司面临产品责任和其他索赔风险，若索赔成功，可能承担巨额责任和成本，影响声誉和商业化[66] - 公司产品候选药物若不能实现技术可行性、获监管批准或获市场接受，收入和盈利能力可能受损[66] - 产品获批上市后需求可能下降，产品责任保险可能不足且费用增加，成功的产品责任索赔会影响股价和经营业绩[67] - 网络安全风险可能导致声誉受损、面临成本和诉讼，数据处理受隐私和数据保护法规影响[67][69][70] - 欧盟和英国的GDPR对个人数据处理有严格规定，违规可能面临最高4%全球年营业额或2000万欧元（欧盟）、4%全球年营业额或1750万英镑（英国）的罚款[70][72] - 员工不当行为可能违反监管标准和内幕交易规定，损害公司业务[73] - 美国医疗立法改革可能影响产品获批和销售盈利，英国脱欧可能影响产品在欧盟和英国的监管审批和商业化[75] - 英国脱欧后，在英国和欧盟获取产品营销授权需分别进行程序，可能导致延迟和额外费用[76] - 英国脱欧可能导致贸易产生额外非关税成本，英国监管框架变化存在不确定性[76] - 英国脱欧可能影响公司吸引和留住员工，增加英国和德国办公室之间的人员流动难度和成本[76] - 英国脱欧的法律、政治和经济不确定性或影响公司在英业务、营收和财务状况，还可能导致全球金融市场不稳定[77] - 新冠疫情及后遗症或影响公司临床试验运营和供应链，还可能导致全球金融市场动荡，影响公司资金获取和流动性[78] - 汇率波动，尤其是英镑与美元、欧元之间的波动，可能对公司运营结果和现金流产生不利影响[79] - 若公司未能遵守环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款或处罚，对业务成功产生重大不利影响[79] - 全球高通胀率可能导致公司运营成本增加，影响直接成本，还可能需要改变计划投资[80] - 若公司无法获得或保护与当前或未来产品相关的知识产权，可能无法在市场上有效竞争[81] - 第三方的知识产权侵权索赔可能阻止或延迟公司的开发和商业化努力[83] - 公司可能卷入保护或执行自身或许可方专利的诉讼，这可能昂贵、耗时且不一定成功[84] 公司发展历程与架构 - 公司于1994年11月18日成立，2007年4月26日更名为Silence Therapeutics plc，2020年9月ADS在纳斯达克资本市场上市，2021年6月转至纳斯达克全球市场上市[126] - 2005年7月公司收购专注于siRNA的Atugen AG [126] - 截至2023年3月1日，公司高级管理层、董事和主要股东合计实益持有约71%已发行和流通的普通股[92] 产品研发与技术平台 - 公司专注于siRNA技术进行治疗产品研发，自2018年以来FDA已批准5种siRNA疗法在美国上市，但不能保证会批准公司的siRNA疗法[41] - 截至目前，公司有3个产品候选药物处于临床开发阶段，其他产品候选药物处于临床前阶段[46] - 公司是专注于开发含siRNA的新型分子的生物技术公司，自有管线专注于心血管疾病、血液学和罕见病三个治疗领域[128] - 公司siRNA分子通过皮下注射给药，临床前研究中产品候选药物有持久的剂量依赖性沉默效应，最高剂量可使目标蛋白水平在数周或数月内降低50% - 85%或更多[134] - 公司mRNAi GOLD™平台可设计siRNA分子，降低或增加特定蛋白质水平[135][136] - 肝细胞表面约有0.5到1.0百万个ASGPRs，利于GalNAc - siRNA发挥作用[138] - 约14000个肝脏表达基因中仅约1%被已知siRNA靶向[131] - 公司mRNAi GOLD™平台与多家药企合作，代表多达16个管线项目和约75亿美元潜在里程碑及特许权使用费[131] 产品情况 - SLN360可治疗与Lp(a)升高相关的心血管疾病，Lp(a)＞50mg/dL影响全球达20%人口[143] - 现有降Lp(a)药物中，ezetimibe降7%，niacin therapy降23%，CETP抑制剂降25 - 60%，mipomersen降26%，抑制PCSK9的单克隆抗体降20 - 30%[145] - 临床前研究中，SLN360最大剂量使食蟹猴Lp(a)水平降低95%[146] - APOLLO试验中，SLN360 300mg和600mg单剂量组Lp(a)水平分别最多降低96%和98%，150天仍分别降低71%和81%[148] - APOLLO试验中，SLN360最高剂量使LDL胆固醇和ApoB降低约25%[148] - APOLLO试验分析显示，SLN360 300mg和600mg剂量组150天Lp(a)平均降低超80%，365天部分参与者Lp(a)仍降低约50%[148] - ALPACAR - 360二期临床试验预计2023年第四季度完成约160名患者入组[144][149] - SLN360在APOLLO试验中，300mg和600mg单剂量组Lp(a)水平分别最多降低96%和98%，150天时较基线分别最多降低71%和81%，365天时部分参与者Lp(a)水平较基线降低约50%[129] - SLN360多剂量递增部分预计2023年第四季度得出结果，ALPACAR - 360二期试验预计2023年底完成入组[129] - SLN124可治疗与铁过载疾病相关的无效红细胞生成，全球每年新增β - 地中海贫血病例超6万例，美国和欧洲五大市场约1.5万例，PV在欧美发病率约为44/10万人[150][151] - SLN124在2019 - 2022年间获EMA和FDA多项孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道等指定[152] - 现有治疗β - 地中海贫血和PV的方法存在负担重、副作用多、疗效有限等问题，SLN124有望每月或更低频率给药[153] - PV转基因小鼠模型中，TMPRSS6 siRNA使TMPRSS6 mRNA水平降低约95%，铁调素水平增加3.1倍，血细胞比容和血红蛋白分别降低25%和32%[155] - β - 地中海贫血啮齿动物疾病模型中，SLN124降低TMPRSS6 mRNA水平，提高铁调素水平，降低转铁蛋白饱和度，使血红蛋白水平中位数增加2.5 g/dL，比对照组高30%[157][159][160] - SLN124非临床安全性和药代动力学评估显示，其数小时内高度吸收，药效可持续数周，无明显毒理学问题[161][162] - GEMINI健康志愿者试验中，3个剂量水平均耐受良好，单次给药后铁调素最多增加约4倍，血清铁降低约50%，效果持续至少2个月[163] - GEMINI试验中，SLN124快速分布，24小时内基本从血浆消除，各剂量组转铁蛋白饱和度降至10 - 16%[163][164] - GEMINI II试验多剂量部分正在进行，预计2023年第四季度得出结果，SLN124也在PV患者的SANRECO 1/2期试验中评估[152] - β - 地中海贫血总体患病率为1/10万人，部分地区升至1/1万人[150] - 地中海贫血一期项目（GEMINI II）约24名成人患者参与试验，2022年9月单剂量递增部分初步安全结果显示SLN124耐受性良好[165] - 真性红细胞增多症一期/二期项目（SANRECO）预计共招募约65名参与者，2023年1月宣布开始招募[167] - SLN501于2022年6月在健康志愿者中启动一期试验[171] 合作情况 - 与Mallinckrodt合作，对方支付2000万美元预付款并购买500万美元普通股，公司最多可获1000万美元研究里程碑付款及其他款项[169] - 与AstraZeneca合作，对方支付2000万美元预付款、4000万美元追加付款并进行2000万美元股权投资，每个目标公司最多可获1.4亿美元里程碑付款[169] - 与Hansoh合作，对方支付1600万美元预付款，公司已获200万美元研究里程碑付款，最多可获13亿美元额外里程碑付款[170] - 与Mallinckrodt合作中，初始C3靶点最多可获1亿美元额外开发和监管里程碑付款，两个可选靶点各最多可获1.4亿美元[169] - 与AstraZeneca合作中，每个目标公司最多还可获2.5亿美元里程碑付款及一定比例净销售额特许权使用费[169] 专利情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有44项已授权专利，其中21项为美国授权专利，还有178项待决专利申请[178] - 公司拥有七个优先专利申请，其中四个是第一优先申请，专利覆盖多个国家和地区[179] - 最早申请的特定修饰模式的19 - 聚体平端siRNA专利预计2023年8月到期，工具盒元素相关专利至少2036年到期，特定产品候选药物相关