替比培南氢溴酸盐审批进展 - 2020年9月公司公布替比培南氢溴酸盐关键3期临床试验ADAPT - PO的顶线数据结果，2021年10月28日向FDA提交新药申请（NDA），2022年1月3日FDA接受NDA进行实质性审查并授予优先审查指定，PDUFA目标行动日期为2022年6月27日[222] - 2022年3月下旬，FDA通知公司在审查替比培南氢溴酸盐NDA时发现缺陷，目前无法讨论标签和上市后要求/承诺，但这并非最终决定[223] - 公司计划与FDA合作尽快解决缺陷，若能令FDA满意，有望在现有PDUFA时间框架内进行标签讨论，预计在2022年5月下次财报电话会议前提供最新情况[224] - 2022年1月，FDA接受公司关于替比培南氢溴酸盐（tebipenem HBr）的新药申请（NDA）并给予优先审评，目标行动日期为2022年6月下旬[368] 替比培南氢溴酸盐审批风险 - 公司主要依赖领先药物候选物替比培南氢溴酸盐的成功，若无法获批上市或出现重大延迟，业务将受重大损害[219][220][221] - FDA审查NDA有很大自由裁量权，可能无法按时完成PDUFA目标日期，或要求公司提供额外信息导致PDUFA日期延长3个月，也可能拒绝批准NDA并发出完整回复信，还可能对产品使用施加标签限制[225] - 公司产品候选物临床开发易失败，包括无法证明疗效、出现严重不良事件、不符合协议或监管要求等，前期研究结果不能预测后期临床试验结果[227] - 临床前和临床数据易有不同解读，即使公司认为临床试验结果可获批，FDA或外国监管机构可能不同意[228] - 同一产品候选物不同试验的安全性和/或疗效结果可能有显著差异，公司无法保证临床试验能证明产品候选物有一致或足够的疗效和安全性以获批上市[229] - 公司在临床试验前、期间或之后可能遇到意外事件，导致替比培南氢溴酸盐或其他产品候选物获批延迟或受阻，如FDA不同意试验设计或实施、与CRO和试验地点谈判延迟等[230] - 若公司无法成功启动和完成产品候选物临床试验，无法证明其疗效和安全性以获批上市，业务将受重大损害，还可能增加开发成本，需要额外资金完成试验[233] - FDA在2020年3月宣布暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查和对大多数国外制造设施的检查，2021年底因新冠奥密克戎变种快速传播，宣布部分非关键任务检查推迟至2022年2月4日[237] - 若FDA认为检查对新药申请（NDA）批准必要但因旅行限制无法完成，通常会发出完整回复信；若信息不足，可能推迟对申请的行动[239] - 公司支持替比培南氢溴酸盐NDA批准策略部分依赖日本两项探索性2期临床试验数据，但试验设计与FDA针对复杂性尿路感染（cUTI）患者的临床试验指南存在显著差异[241] - 临床研究的初步或中期数据分析可能随更多患者数据可用而改变，且需经过审计和验证程序，可能导致最终数据发生重大变化[243] - 同一产品候选药物不同临床试验的安全性和有效性结果可能因多种因素存在显著差异，公司不确定临床试验能否证明产品有足够疗效和安全性以获得营销批准[245] - 替比培南氢溴酸盐或其他产品候选药物在开发或批准后可能出现严重不良事件、不良副作用或其他意外特性，可能导致监管批准延迟、阻止或撤回等后果[246] 产品商业化风险 - 即使产品候选药物获得监管批准，也可能无法获得医疗界必要的市场认可，市场接受程度取决于疗效和安全性、便利性等多个因素[250] - 公司可能因资源有限专注特定产品候选药物或适应症，从而错过更有盈利潜力或成功可能性更大的机会[253] - 公司正在建立销售、营销和分销基础设施，但缺乏相关经验，若无法建立或与第三方合作，可能无法成功商业化产品候选药物[256] - 公司打算利用合作伙伴协助替比培南氢溴酸盐和其他产品候选药物在国外的商业化，但与第三方合作可能导致产品收入或盈利能力降低，且可能无法达成有利协议[257] - 公司面临来自制药和生物技术公司的激烈竞争，若无法有效竞争，经营业绩可能受影响[259] - 治疗cUTIs的口服疗法众多，若替比培南HBr获批，定价可能高于竞品，影响竞争力[260] - 若竞争对手比公司更快获得产品候选药物的营销批准，可能在公司进入市场前占据强势地位[261] - 公司产品可能面临不利的定价法规、第三方支付方的覆盖和报销政策，影响业务[264] - 若替比培南HBr或其他产品候选药物用于门诊环境，商业成功取决于政府健康计划和第三方支付方的覆盖和报销情况[266] - 无法预测细菌是否会对替比培南HBr或其他产品候选药物产生耐药性，若耐药性流行，可能影响收入[269] - 公司若无法成功发现、开发和商业化更多产品候选药物，业务扩张和战略目标实现将受影响[271] 财务相关 - 公司与HCR的收入权益融资协议，初始投资金额为5000万美元，若在2022年12月31日前获得替比培南HBr的FDA批准，可再获5000万美元，满足一定销售门槛还能获2500万美元[287] - 收入权益融资协议中，分层特许权使用费根据年净收入在12% - 1%（若第三笔投资到位则为14% - 1.5%）之间，达到投资金额250%的硬上限后，HCR收取特许权使用费的权利终止[287] - 若未在2022年12月31日前获得替比培南HBr用于cUTI适应症的FDA批准，公司需支付5000万美元初始投资金额加13.5%的年回报率[288] - 若到2025年9月30日HCR未收到至少60%的已资助金额，到2027年9月30日未收到至少100%的已资助金额，公司需在规定日期后45个日历日内补足[288] - 2021年和2020年公司净亏损分别为8980万美元和7830万美元，自2013年成立以来每年均有亏损，且未从产品销售中获得任何收入[292] - 截至2021年12月31日，现有现金、现金等价物和有价证券，加上现有BARDA合同及其他非稀释性资金承诺，考虑收入权益协议相关资金，可支持公司运营至2023年下半年；若排除相关资金，现金可维持到2022年第四季度[293][299] - 公司预计未来将继续产生大量费用和不断增加的运营亏损，若无法实现产品商业化、销售盈利，普通股市场价值可能下降[294][296] - 公司预计需要大量额外资金，若无法筹集资金或获得政府奖励付款，可能被迫推迟、减少或取消产品开发或商业化工作[298] - 公司于2021年3月11日向美国证券交易委员会提交S - 3表格通用暂搁注册声明，3月29日生效，可出售最高3亿美元的普通股、优先股、债务证券等组合，其中包括通过与Cantor Fitzgerald & Co.的“市价发行”计划出售最高7500万美元的普通股[303] - 截至2021年12月31日，公司美国联邦、州和外国净运营亏损结转额分别为3.037亿美元、3.026亿美元和440万美元，联邦7300万美元净运营亏损将在2033 - 2037年到期，约2.307亿美元可无限期结转，州净运营亏损2033年开始到期，至2039年结束，外国净运营亏损无到期日[306] - 根据1986年修订的美国国内税收法第382条，若公司发生“所有权变更”（一般指5%股东在三年内股权价值变动超过50%），使用变更前净运营亏损和其他税收属性抵减变更后收入的能力可能受限[306] - 2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净运营亏损只能抵减80%的应纳税所得额，但可无限期结转，而此前法律规定为20年[307] 法规合规风险 - GDPR违规可能面临最高2000万欧元或侵权者全球年收入4%的罚款[282] - 2020年1月1日生效的CCPA和2020年11月3日批准的CPRA可能增加公司合规成本和潜在责任[285] - 公司使用政府资金开展某些项目，政府合同和赠款包含特殊要求和条款，可能增加成本、减少利润并使公司面临责任[339] - 公司业务受美国政府等审计，审计负面结果会影响业务，不当成本需退还，违规会受处罚[343][344] - 公司需遵守众多政府合同相关法律法规，要求常变，可能限制业务[347][348] - 美国政府资助项目中，政府对相关专利有一定权利，包括非独占许可和“介入权”[349] - 公司与客户和第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束[390] - 公司需确保业务安排符合医疗保健法律法规，否则可能面临重大处罚[391] - 新政策和立法可能增加公司产品获批和商业化难度及成本，影响报销[392] - 《平价医疗法案》（ACA）可能对公司未来收入产生负面影响，其部分条款未完全实施或被有效废除[394][395] - 自2013年4月1日起，根据《预算控制法案》，医疗保险A部分和B部分的所有项目和服务付款减少2%，该削减上限为2%[396] - 《新冠病毒援助、救济和经济安全法案》暂停了2020年5月1日至12月31日的2%医疗保险自动减支，并将减支延长至2030年，后又延长至2022年3月31日，2022年4月1日至6月30日减支降至1%[396] - 美国政府加强对药品定价监管，2020年12月最高法院裁定联邦法律不阻止各州监管药品福利经理等供应链成员[397] - 2020年FDA确定州政府可合法从加拿大进口和分销处方药的规则，2021年7月拜登发布行政命令推动从加进口药品[398] - 2021年9月DHHS发布应对高药价计划，支持采取行动解决药价上涨，如允许协商医保药品成本，但需立法或行政行动[399] - 2020年12月27日签署的2021年综合拨款法案要求自2022年1月1日起，医保B部分药品制造商向DHHS报告产品平均销售价格[402] 第三方合作风险 - 公司预计依赖与第三方合作开发和商业化部分产品候选，可能从合作中获得研发费、许可费、里程碑付款和特许权使用费，但合作存在多种风险[315][316][317] - 公司可能因无法建立合作而改变开发和商业化计划，达成合作协议取决于对合作方资源和专业知识的评估等多种因素[319] - 公司依赖第三方进行非临床研究和临床试验，若第三方未履行合同义务或未达预期，可能无法获得产品候选药物的监管批准或商业化[322] - 公司依赖第三方存储和分发临床试验药物供应，分销商的任何性能故障都可能延迟产品候选药物的临床开发、营销批准或商业化[326] - 公司依赖第三方制造临床前和临床用品，若制造商无法提供足够高质量产品，运营将受干扰，净收入和盈利能力将受损[327] - 公司目前依赖少数第三方合同制造商和一家供应商提供原材料、药物物质和成品，且无长期协议[328] - 公司第三方合同制造商位于亚洲，近期供应链中断增加了某些材料价格，若持续或恶化，生产和交付产品能力将受重大影响[330] - 若产品候选药物获监管机构批准，公司需与第三方合同制造商达成商业生产协议，此过程困难且耗时，可能面临竞争[332] - 第三方制造商需遵守cGMP等监管要求，若无法符合，公司可能需寻找替代设施，导致产品候选药物获批延迟[333] 专利与商标相关 - 公司成功依赖专利保护，但专利申请过程昂贵耗时，且生物技术和制药行业专利地位高度不确定[350][351] - 公司专利申请可能无法获批，专利法变化或影响专利价值和保护范围[352] - 外国法律对公司权利保护程度和方式可能与美国不同，公司无法确定是否为首个申请专利者[353] - 俄乌冲突使公司在俄罗斯、欧亚专利局和乌克兰的专利及申请命运不确定[354] - 即使专利获批，也可能无法提供有效保护，竞争对手可能绕过或挑战专利[355][356] - 公司可能卷入知识产权诉讼，费用高、耗时长且结果不确定，可能影响业务和财务状况[357][359] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，可能被迫停止业务、获取许可或承担赔偿责任[360][362] - 截至2021年12月31日，公司有2个美国注册商标、9个外国注册商标和9个待申请的商标[366] 监管政策与认定 - 获得FDA优先审评的目标是在NDA受理之日起6个月内完成审评，而标准审评期为10个月[378] - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万个体，符合条件的药物可申请孤儿药认定[379] - 若产品获得孤儿药认定并首个获批，可获得7年市场独占权[380] - 公司替比培南氢溴酸盐和SPR720分别获得快速通道认定[377] - 2020年3月，FDA授予SPR720孤儿药认定[379] - 公司产品候选药物的开发和商业化受FDA等监管机构全面监管，获批时间不可预测且通常需多年[368,370] - 大量处于开发阶段的药物中，只有小部分能完成FDA或外国监管机构的审批流程并成功商业化[374] - 即使产品候选药物获批，FDA或外国监管机构可能要求进行额外临床试验或实施风险评估和缓解策略（REMS）[375] - 若FDA批准公司替比培南氢溴酸盐NDA，将被指定为RLD并获5年新化学实体排他期，QIDP指定可再延长5年[384] - 公司产品需在欧盟等地区获单独营销批准并遵守监管要求，FDA批准不确保其他地区获批[385] - 获批产品将面临持续监管审查，可能产生额外费用，还可能受限或被撤市[386] - 获批产品可能有使用限制、审批条件，需进行上市后测试和监测，FDA可能要求实施REMS[387] 其他风险 - 公司设施位于地震活跃地区，重大灾难可能导致业务长期中断，造成产品发货延迟、收入和客户流失[331] - 行业近年管理人才流动率高，公司依赖关键高管和团队专业知识，失去他们或影响业务战略实施[407] - 公司预计员工数量和业务范围将显著增长，可能面临管理困难，影响运营和业务战略实施[409] - 若产品在国外获批商业化，公司将面临知识产权保护、平行进口、关税和监管要求变化等国际业务风险[410] - 公司未来可能进行收购，或导致业务中断、股东权益稀释和财务资源减少[412] - 公司股价可能波动，受经济、生产、竞争、临床试验、监管等多种因素影响，股价波动可能引发证券集体诉讼[413][416] - 若证券或行业分析师不发布研究报告、发布不准确或不利报告、停止覆盖公司，公司股价和交易量可能下降[417] 新冠疫情影响 - 新冠疫情可能导致FDA等监管机构运营中断或延迟、tebipenem HBr商业发布延迟、临床试验患者招募和启动困难等，影响公司业务、临床前研究和临床试验[311][312] 公司业务现状 - 公司2013年成立，2014年开始运营，至今业务限于融资、人员配置、技术和产品候选开发，未证明有能力获得营销批准、商业化生产或开展销售和营销活动[3