伊司他肟（伊司托肟）临床试验进展 - 公司预计在2022年4月获得伊司他肟治疗早期心源性休克60名患者的2a期临床研究的topline数据[41] - 公司计划开展伊司他肟治疗AHF的第二项2b期临床试验，预计在全球约60个临床点招募约300名患者，待资金充足后启动[41][49] - 2019年公司公布伊司他肟治疗AHF的2b期临床试验成功的topline结果，主要终点心脏功能等重要参数显著改善[47] - 2020年4月公司公布伊司他肟治疗AHF的2b期研究新亚组分析，0.5 µg/kg/min剂量对主要研究终点和心脏性能重要指标有相似反应[47] - 2022年3月，公司完成60名患者的伊司托肟早期心源性休克2a期临床试验，预计4月公布顶线数据[65] - 公司计划开展约300名患者的伊司托肟2b期临床试验，待获得足够资金后执行[65] - 伊司托肟已在两项2期临床试验中评估，显示可改善心血管生理功能，2019年8月获FDA治疗AHF的快速通道指定[66] - 伊司他肟在急性心力衰竭（AHF）2a期临床试验中，三个剂量组降低肺毛细血管楔压（PCWP）的主要终点显著改善，主要副作用为呕吐（7.9%）和输液部位疼痛（5.6%）[77] - 伊司他肟AHF 2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组和1.0 µg/kg/min组平均E/e'分别为 -4.55和 -3.16，而安慰剂组分别为 -1.55和 -1.08；两组平均每搏量指数（SVI）分别为5.33 ml/beat/m²和5.49 ml/beat/m²，安慰剂组分别为1.65 ml/beat/m²和3.18 ml/beat/m²；两组收缩压（SBP）平均变化分别为2.82 mmHg和6.1 mmHg，安慰剂组分别为 -2.47 mmHg和2.7 mmHg[78] - 伊司他肟2b期临床试验中，心血管相关不良事件发生率安慰剂组为23%，低剂量组为10%，高剂量组为18%；心力衰竭发生率安慰剂组为3%，低剂量组为5%，高剂量组为8%；胃肠道不良事件发生率安慰剂组为5%，低剂量组为10%，高剂量组为38%[79] - 公司计划开展一项约300名患者参与、约60个全球临床站点的伊司他肟额外2期临床试验，以推进其用于AHF治疗[80] - 公司计划开展伊司他肟早期心源性休克2期国际随机双盲安慰剂对照研究，共60名患者（30名伊司他肟组，30名安慰剂组），预计2022年4月出数据[75] 心力衰竭市场情况 - 美国约600万人（近2%的成年人口）患有心力衰竭，美、欧、日市场超1800万患者受此困扰[42] - 美国每年有超130万例心力衰竭住院病例，美、欧、日市场估计每年超250万例AHF住院病例[42] - 公司估计AHF在美、欧、日潜在的年度可寻址市场约200万患者，年市场价值达数十亿美元[42] - 公司估计心源性休克全球总市场价值为12.5亿美元，伊司他肟的可寻址市场是其中一部分[45] 其他药物临床试验进展 - 公司在2022年1月完成20名重症COVID - 19相关ARDS和肺损伤患者的KL4表面活性剂2期研究，给药后氧合等生理参数稳定或改善[36] - 口服SERCA2a激活剂处于临床前研究阶段，公司正在寻求潜在的许可交易、研究伙伴关系或其他战略机会[41] - 2022年1月，公司完成20名重症COVID - 19相关ARDS和肺损伤患者的氯辛托治疗研究入组[57] - AEROSURF的2b期临床试验未达主要终点，但排除剂量中断患者后有治疗效果，已获FDA快速通道指定[59] - 公司已完成KL4表面活性剂用于严重COVID - 19相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和肺损伤的2期研究，并开始削减相关成本[90] - 2022年1月，公司完成20名重症COVID - 19相关ARDS和肺损伤患者使用lucinactant（KL4表面活性剂）的研究[94] 罗斯塔夫洛辛（罗他福辛）相关情况 - 罗斯塔夫洛辛针对特定基因特征高血压患者，目标人群占成人高血压患者的20% - 25%[51] - 罗斯塔夫洛辛需额外2期临床试验证明对非白种人和白种人治疗抵抗性高血压的疗效[51] - 罗他福辛针对特定基因特征高血压患者研发，该特征在约20% - 25%成年高血压人群中存在[83] - 罗他福辛在2b期试验中对白人初治高血压患者有效，但对中国患者血压降低效果甚微[87] 高血压市场情况 - 美国约1.08亿成年人（45%）患有高血压，近50万人死亡与高血压有关，仅24%患者病情得到控制[52] - 美国近一半成年人（1.08亿，45%）患有高血压，仅约1/4（24%）患者病情得到控制，2018年近50万死亡病例与高血压有关[84] 公司资金相关 - 2020年8月至10月，公司通过项目融资协议从Lee's (HK)获得280万美元付款，2021年又收到100万美元[60] - 2020年3月18日，公司与Lee's (HK)达成条款书，Lee's (HK)同意在2020年4月1日至9月30日为AEROSURF开发提供资金，最高支付390万美元，特定情况下减至280万美元；8月正式协议签订，公司到10月共收到280万美元；2021年Lee's (HK)又提供100万美元[98] - 公司与Lee's (HK)的亚洲许可协议中，Lee's (HK)支付100万美元预付款，公司可能获得最高3580万美元的临床、监管和商业里程碑付款，并按低两位数比例分享转授权收入[104] - 公司与Lee's (HK)的亚洲许可协议中，公司将根据产品获得高个位数到低中两位数百分比的分层特许权使用费，产品商业寿命内持续支付，特定情况有调整[106] 公司合作协议 - 2015年4月，公司子公司与米兰比可卡大学达成科学合作协议，2019年新协议公司提供约17.8万美元用于研究；开发新SERCA2a激活剂化合物到1期研究支付约11万美元，获美、欧或中国营销授权支付约170万美元，并支付净销售额一定比例特许权使用费[110] - 2021年3月19日，公司与米兰比可卡大学新合作协议，提供约20万美元用于研究；执行专利转让支付2.5万欧元，开发新SERCA2a化合物到1期研究支付7.5万欧元，获美、欧或中国营销授权支付150万欧元，并支付净销售额一定比例特许权使用费[111] - 2008年，公司与菲利普莫里斯达成许可协议，获得全球独家使用其专有毛细管气溶胶技术用于肺部表面活性剂药物/设备组合产品的权利[113] - 公司与Battelle合作开发新的ADS，若Battelle按时完成项目计划，公司需支付其全球净销售额和许可特许权使用费的低个位数百分比，初始总上限从2500万美元增至3500万美元[116] - 公司与Esteve战略联盟，公司需支付Esteve10%的现金预付款和里程碑费用（最高2000万美元），Esteve将支付公司100万美元并为3期临床试验出资最多300万美元[117] - 公司与J&J的许可协议，需支付最高300万美元的里程碑费用，已支付100万美元，还需按不同比例支付特许权使用费[118] 公司专利情况 - 公司持有6个专利家族，涉及istaroxime、rostafuroxin和SERCA2a激活剂等用于治疗心血管疾病[122] - 2019年11月公司提交的国际专利申请PCT/US2019/060961，该专利家族将于2039年11月12日左右到期[123] - 基于PCT/US2019/060961的美国专利申请于2021年12月14日发布为美国专利No. 11197869 [124] - 2018年7月提交的欧洲申请EP18185753.3相关专利家族将于2039年7月17日左右到期[126] - 2019年10月提交的欧洲申请19202257.2相关专利家族将于2040年10月8日左右到期[127] - 2008年6月提交的国际专利申请PCT/EP2008/056928，欧洲专利No. 2160190B1将于2028年6月4日到期[129] - 2006年1月提交的美国专利申请U.S. 11/326,885，美国专利No. 7,541,331将于2026年1月6日到期[133] - 2007年9月公司提交美国和国际专利申请，美国专利号8,221,772将于2027年9月19日到期[134] - 2013年3月公司提交国际专利申请，美国专利号8,748,396、8,748,397和9,554,999以及欧洲专利号2723323B1将于2033年3月28日到期[135] - 公司ADS技术和新ADS受已发布专利和待决专利申请组合保护，全球有超150项有效专利，有效期从2021年至2039年[137] - 2009年3月公司提交国际专利申请，美国专利号8,701,658和9,352,114以及欧洲专利号2265309将于2029年3月17日到期，美国专利号9,592,361将于2033年9月9日到期[138] 公司产品相关认定 - 欧盟委员会授予公司KL4表面活性剂4项孤儿药产品指定，获批后在欧洲有10年独家营销权[140] - FDA授予公司istaroxime、AEROSURF和SURFAXIN®快速通道指定[141] 药品监管法规 - 提交IND后需等待30天，若FDA未置评或质疑，可开始临床试验[148] - 支持NDA的临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且良好对照的3期临床试验证明药物疗效[151] - 2021财年准备和提交NDA的申请用户费超287.5万美元，获批新药申请的申请人每年每个产品需支付超33.6万美元的计划费用[153] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物申请通常10 - 12个月完成审评，优先审评药物申请6 - 8个月完成审评[154] - 罕见病药物认定针对美国患者少于20万的疾病，首个获批特定活性成分治疗特定疾病的申请者有7年独家销售期[161] - FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合快速通道认定[162] - FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合突破性疗法认定[164] - 提交Paragraph IV认证的ANDA申请者，若引发专利侵权诉讼，FDA在30个月内不批准ANDA，除非专利到期、诉讼和解或判决有利[169] - 首个获批新化学实体NDA的申请者有5年非专利独家销售期，4年后含Paragraph IV认证的申请可提交[171] - 若新临床研究对NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，有3年市场独家销售期[171] - 相关药物专利所有者获批NDA后可申请最多5年专利期限延长，总剩余专利期限不超14年[172] - 可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利期限延长，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后获批后专利期限延长减少1年[173] - 符合条件的NDA持有者可获6个月任何独家销售期（专利或非专利）延长[178] - 临床试验结果披露在特定情况下可延迟至试验完成后2年[180] - FDA对510(k)提交的审查绩效目标是95%在90天内完成，但实际通常更长，审查可暂停180天[187] - FDA对PMA申请的审查绩效目标是无咨询委员会意见时90%在180天内完成，有意见时在320天内完成，但实际常远超此时长[191] - 若申请人未在360天内回复FDA信息请求，PMA或PMA补充申请将被视为自愿撤回[191] - PMA申请的FDA审查通常需1 - 3年，可能更长[192] - 欧盟集中程序评估时间限制为210天，EMA需15天将意见转发给EC[202] - 多数I类和部分II类设备无需FDA事先授权即可上市，多数医疗设备需FDA批准PMA或510(k)提交后才可在美国合法销售[184] - 510(k)过程中，制造商需证明设备与合法上市的 predicate device “实质等同”[185] - 设备获510(k)批准后，重大修改可能需新的510(k)批准、PMA申请或重新分类[189] - 组合产品需FDA确定主要作用模式，由对应中心负责审查[199] - 美国以外多数国家要求临床研究申请需获当地监管机构批准，产品上市前也需获批准，审批时间因国家而异[200] - 孤儿药指定产品获批后可获10年市场独占期，若不符合指定标准，独占期可减至6年[206] - 含儿科调查计划研究结果的药品获批后，补充保护证书可延长6个月，孤儿药可额外获得2年市场独占期[207] - 儿科专用药获儿科使用营销授权后，可获10年市场保护[207] 医疗器械法规 - 2017年4月5日欧洲议会通过医疗器械法规，2021年5月26日生效[208] - MDD和MDR下的医疗器械需认证并加贴CE标志，低风险设备制造商可自我认证[209] - 2021年5月26日前按MDD获得有效CE证书的医疗器械，有效期内可继续在EEA市场销售，最晚至2024年5月27日[212] - 英国脱欧后，MDR不适用于英国（北爱尔兰除外），英国采用2002年医疗器械法规，将CE标志替换为UKCA标志，EU CE标志认可至2023年6月30日[213] - 体外诊断新法规2017/746将于2022年5月全面实施[214] 公司面临的外部政策风险 - 第三方支付方对医疗产品的覆盖范围和报销额度限制增加，政府实施成本控制计划，可能影响公司未来收入[217] - 美国联邦多项法律限制医疗产品营销行为，违反将面临刑事和民事处罚，公司产品在外国销售可能受类似法律约束[219][220][221][222][223] - 加州消费者隐私法案（CCPA）于2020年1月1日生效，违规会有民事处罚，数据泄露会增加诉讼[226] - 自2022年1月1日起，向医师助理等人员的价值转移也需报告[228] - 美国国会考虑降低医生给药的医保报销水平，CMS有权修改报销率和实施药品覆盖限制[23