财务数据关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为620万美元，流动负债为250万美元[225] - 2022年和2021年，公司的运营亏损分别为4130万美元和7730万美元[228] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损为8.245亿美元[228] 业务合作与资金获取 - 公司曾获Lee's (HK) 100万美元前期付款，根据修订协议或再获最高7890万美元里程碑付款，并有权获低两位数百分比的非特许权分许可收入[36] - 2022年8月公司与Lee's (HK) 和兆科药业签订修订后的许可、开发和商业化协议[34] - 公司开发项目推进依赖近长期内通过多种途径获取额外资金，若无法筹集足够资金可能限制或停止开发活动[38][39] - 原许可协议中李氏（香港）已支付100万美元预付款，修订后协议公司可能获得高达7890万美元的里程碑付款[85] - 公司与米兰比可卡大学2019年协议提供16万欧元用于研究，新协议提供约20万欧元[89][90] - 公司与米兰比可卡大学合作，开发至人体1期研究支付10万欧元（2019协议）或7.5万欧元（新协议），获美欧中营销授权支付150万欧元[89][91] - 公司与李氏（香港）和兆科药业修订许可协议，授予其全球（部分国家除外）独家许可开发、销售KL4表面活性剂产品[83][84] - 公司与菲利普莫里斯的许可协议规定，需按低个位数百分比支付特许权使用费，未支付季度最低特许权使用费，对方可终止协议[93] - 公司与巴特尔的合作协议中，若巴特尔按时完成项目计划，公司需支付特许权使用费，上限从2500万美元增至3500万美元[96] - 公司与埃斯特维的战略联盟中，埃斯特维需支付产品转移价格，公司需支付埃斯特维10%的现金预付款和里程碑费用，上限2000万美元，埃斯特维还需支付100万美元及最多300万美元用于支持临床试验[98] - 公司与强生的许可协议规定，需支付最多300万美元的里程碑费用，已支付100万美元，特许权使用费率为高个位数百分比或低两位数百分比[99] - 公司管理层计划通过多种方式获取额外资金，但不确定能否成功[226] 市场规模与患者情况 - 美国约600万人（近2%的成年人口）患有心力衰竭，美欧日市场超1800万患者受此困扰，美国每年超130万例心力衰竭住院病例，美欧日市场每年超250万例急性心力衰竭住院估计病例[42] - 公司估计急性心力衰竭潜在年可寻址市场约200万患者，年市场价值达数十亿美元[42] - 公司估计心源性休克全球总市场价值为12.5亿美元，伊司他肟的可寻址市场是该总值的一部分[48] - 美国约1.16亿成年人（占比47%）患有高血压，仅24%患者病情得到控制[53] - 美国近一半成年人（1.16亿，47%）患有高血压，仅24%患者病情得到控制[77] 伊司他肟研发进展 - 伊司他肟早期心源性休克2期临床研究完成60例患者试验，2022年4月公布积极顶线数据结果，计划扩大至多30例患者入组[41][46] - 伊司他肟急性心力衰竭2期临床研究计划利用心源性休克2期数据及经验，结合积极的2a和2b期研究结果，有望进入正常至低收缩压人群急性失代偿性心力衰竭的3期试验[41] - 2022年3月完成60名患者的早期心源性休克2期临床试验，4月宣布提高收缩压的积极顶线结果[60] - istaroxime早期心源性休克研究达到6小时收缩压主要终点，24小时测量也有统计学意义（p=0.025）[68] - istaroxime在AHF的2a期临床试验中，三个剂量组降低PCWP主要终点显著改善，副作用呕吐发生率7.9%，输液部位疼痛发生率5.6%[71] - istaroxime在AHF的2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组和1.0 µg/kg/min组平均E/e'分别为 -4.55和 -3.16[72] - istaroxime在AHF的2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组和1.0 µg/kg/min组平均SVI分别为5.33 ml/beat/m²和5.49 ml/beat/m²[72] - istaroxime在AHF的2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组和1.0 µg/kg/min组平均SBP变化分别为2.82 mmHg和6.1 mmHg[72] - 公司计划推进istaroxime用于早期心源性休克研究及AHF治疗至3期[60] - 心血管相关不良事件发生率：安慰剂组23%，伊司他肟低剂量组10%，高剂量组18%；心力衰竭发生率分别为3%、5%和8%[73] - 常见药物不良反应中，输液部位疼痛和胃肠道不良反应在安慰剂、低剂量和高剂量患者中的发生率分别为5%、10%和38%[73] 罗斯塔呋辛研发情况 - 罗斯塔呋辛针对特定基因特征高血压患者，该特征存在于约20% - 25%的成年高血压人群中，已开展三项2期临床试验[52] - 罗斯塔夫罗辛针对的特定基因特征高血压患者约占成人高血压人群的20% - 25%[76] 其他研发项目 - 公司在研SERCA2a激活剂，有两类后续化合物处于早期开发阶段[56] 产品制造情况 - 伊司他肟由李氏（香港）关联公司制造，活性药物成分由台湾信东生技制造[74] - 罗斯塔夫罗辛药物产品由李氏（香港）关联公司制造，活性药物成分由常熟市新达制药制造[81] 专利相关情况 - 公司持有六个专利家族，涉及伊司他肟、罗斯塔夫罗辛和SERCA2a激活剂等心血管疾病治疗相关专利[104] - 2023年2月21日，美国专利商标局授予伊司他肟新专利，涵盖更长时间静脉输注治疗急性心力衰竭[105] - 2021年12月，美国专利商标局授予伊司他肟另一项专利，涵盖静脉输注治疗急性心力衰竭[106] - 2019年11月，公司提交国际专利申请，涉及伊司他肟治疗急性心力衰竭的延长给药方案，该专利家族将于2039年11月12日左右到期[107] - 2018 - 2019年基于与比可卡的协议产生两个专利申请家族，相关专利分别将于2039年7月17日和2040年10月8日左右到期[108][109] - 2008年6月提交的罗斯塔夫罗辛相关国际专利申请，欧洲专利2160190B1将于2028年6月4日左右到期[110] - 美国专利号9,868,757和欧洲专利号2411015B1将于2030年3月18日左右到期[112] - 美国专利号9,408,854和欧洲专利号2490694B1将于2030年10月18日左右到期[113] - 美国专利号7,541,331将于2026年1月6日左右到期[115] - 美国专利号8,221,772将于2027年9月19日左右到期[116] - 美国专利号8,748,396、8,748,397、9,554,999和欧洲专利号2723323B1将于2033年3月28日左右到期[117] - 全球有120项有效专利保护ADS技术和新ADS，专利到期时间从2023年第三季度到2039年不等[119] - 美国专利号9,713,687将于2035年2月10日左右到期，欧洲专利号2887984B1将于2033年8月21日左右到期[119] - 美国专利号10,874,818将于2039年1月22日左右到期[119] - 美国专利号8,701,658和9,352,114以及欧洲专利号2265309将于2029年3月17日左右到期，美国专利号9,592,361将于2033年9月9日左右到期[120] 药品审批与监管政策 - 2023财年准备和提交新药申请（NDA）需缴纳申请用户费3242026美元，获批后每年每个产品需缴纳项目费393000美元，且费用通常每年增加[134] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物申请多数在10 - 12个月内完成审评，优先审评药物申请多数在6 - 8个月内完成审评，审评过程可延长3个月[135][136] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于200000的罕见病药物，首个获批特定活性成分治疗特定疾病的孤儿药可获7年美国独家销售期[141] - 快速通道项目中，FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合指定，获批后申请人可与FDA更频繁互动，FDA可提前开始滚动审评[142][143] - 突破性疗法项目中，FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合指定，适用于有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善的药物[145] - 首个获批新化学实体（NCE）的NDA申请人可获5年美国非专利独家销售期，含IV段认证的申请可在4年后提交[150] - 若新临床研究对NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请获批至关重要，申请人可获3年市场独家销售期[150] - 相关药物专利所有者在NDA获批后可申请最长5年专利期限延长，总剩余专利期限不超过14年[151] - 可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利期限延长，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后获批后专利期限延长相应减少1年[152][153] - NDA获批后，产品需遵守FDA对药品上市后营销和推广的严格监管，只能按获批适应症和标签规定进行销售[154] - FDA要求95%的510(k)提交在90天内完成审核，但实际常因需额外数据而延长，最长暂停180天[165] - FDA对不涉及咨询委员会的PMA申请，目标是90%在180天内审核完成，涉及则在320天内完成，但实际常更久[168] - 若申请人未在360天内回复FDA信息请求，PMA或PMA补充申请将被视为自愿撤回[168] - 依据PREA，申办方需在II期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[156] - 符合条件的NDA持有人可获药品6个月的独占期延长[157] - 临床试验结果披露在特定情况下可延迟至试验完成后2年[158] - 医疗器械分为三类，I类风险低、监管少，III类风险高、需FDA批准[160] - 510(k)需证明设备与合法上市的 predicate device “实质等同”[163] - PMA申请审核通常需1 - 3年，可能因多种原因延迟、受限或被拒[170] - 上市后设备需遵守质量体系、标签等多项法规，违规将面临多种处罚[173][174] - 欧盟新临床试验法规2014年4月通过，2022年1月31日取代旧指令，旨在简化和优化临床试验审批[179] - 欧盟孤儿产品需通过集中程序提交上市授权申请，EMA评估MAA最长时限210天，不包括时钟停止时间[180][181] - 特殊情况下CHMP可给予加速评估，时限150天，不包括时钟停止时间，若不适合可恢复标准时限[182] - 非强制集中程序产品，可通过分散程序或相互承认程序获得多个欧盟成员国上市授权[183] - 欧盟“孤儿药产品认定”针对患病人数不超万分之五的疾病，获认定产品上市后有10年市场独占期，特殊情况可减至6年[184] - 欧盟新药上市授权申请需包含PIP研究结果，符合条件的药品可获奖励，孤儿药有额外2年市场独占期[185] - 2021年5月26日欧盟医疗器械新法规MDR全面适用，取代旧指令MDD，旨在建立统一监管框架[186] - MDR下医疗器械需认证并加贴CE标志，低风险设备制造商可自我认证，其他需通知机构评估[188] - MDD下有效证书的医疗器械，在满足条件下可在证书有效期内及2024年5月27日前继续在EEA市场销售[189] - 英国脱欧后MDR不适用于英国（北爱尔兰除外），英国有自己的医疗器械法规，2024年7月起CE标志设备有过渡安排[190] 市场销售与支付政策 - 产品获批后潜在销售依赖第三方支付方覆盖程度，第三方支付方限制覆盖范围和降低报销费用会影响公司销售[193] - 美国Medicare Part D计划为特定产品提供自愿门诊药品福利，公司产品获批后不一定符合该计划覆盖条件，且私人支付方常遵循Medicare覆盖政策和支付限制[194] - 联邦医疗保健计划反回扣法规禁止诱导购买医疗项目或服务的报酬行为，违反者会受监禁、罚款等处罚，PPACA修订后降低了违规认定的主观故意要求[195] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，一些制药公司因虚报药品价格和提供免费产品被起诉，某些营销行为也可能违反该法，PPACA修订后反回扣法规违规可作为虚假索赔法责任依据[196] - HIPAA及其修正案对健康信息隐私、安全传输和违规报告有规定，违规属重罪，公司若明知故犯获取或披露受保护健康信息可能受刑事处罚[201] - 处方药制造商需每年收集并报告向医生等支付或转移价值的信息，未提交会受民事罚款[204] - 2010年PPACA使生物制品面临低成本生物类似药竞争，调整了Medicaid药品回扣计算方法，提高了最低回扣，扩展了回扣计划范围，对制造商征收新费用和税，创建了Medicare Part D覆盖缺口折扣计划，制造商需为符合条件受益人提供70%的适用品牌药销售点折扣[206][207] - 国会考虑降低Medicare药品报销水平，CMS有权修改报销率和实施覆盖限制，私人支付方常遵循Medicare政策，法规变化可能导致私人支付方报销减少[208] - 《预算控制法》及后续立法规定，国会对医疗保健提供者的Medicare付款进行总计达2.0%的年度削减，直至2031年，除非有额外国会行动；因相关法案，2025年起Medicare向提供者的付款将进一步减少[210] - 《美国纳税人救济法案》减少了对医院等多种医疗服务提供者的Medicare付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[210] - 2019年1月1日起，参与医保D部分的制药商在医保覆盖缺口的销售点折扣从50%提高到70%[212] - 公司预计未来会有更多医疗改革措施，可能限制政府支付金额，影响公司产品需求和定价[216] 公司基本信息 - 截至2023年3月31日，公司有20名全职员工，其中17名在美国[219] - 公司于1992年11月6日在特拉华州注册成立[221]