财务数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司已花费约4050万美元开发VAL - 083[14] - 2019年6月3 - 5日的注册直接发行和私募配售净收益约320万美元[29] - 2019年8月16日，公司完成承销公开发行，出售489.5万股普通股、预融资认股权证可购买265.5万股普通股、普通认股权证可购买776.25万股普通股[27][31] - 此次发行净收益约670万美元，用于临床研究和一般企业用途[32] - 公司预计约670万美元的此次发行净收益足以在2020年第四季度前完成两个正在进行的2期临床研究所有三组患者的全部入组[26] - 6月3日达成证券购买协议，发行出售117万股普通股和购买76.05万股普通股的认股权证，总价360万美元[38] 业务线数据关键指标变化 - GBM患者特征及市场情况 - 超过60%的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者有MGMT未甲基化肿瘤且MGMT高表达，与替莫唑胺（TMZ）治疗失败和患者预后不良相关[17] - 2017年美国约13000例、欧洲约16000例新诊断GBM病例，约三分之二患者MGMT未甲基化[54] - 超过60%的GBM患者肿瘤为“MGMT未甲基化”[55] - 2017年美国约有13000例新诊断GBM病例，欧洲约有16000例；GBM发病率为每100000人年3.20例；新诊断GBM患者总体中位生存期小于15个月，2年和5年生存率分别约为30%和10%；新诊断未甲基化GBM患者中位总生存期为12.2个月[80][82] - 多数GBM患者肿瘤在初始治疗后6 - 12个月复发，阿瓦斯汀单药治疗复发性GBM获美、加、澳、日批准，但有严重副作用，肿瘤进展患者中位生存期小于五个月[87][88][90] - 替莫唑胺（Temodar）2010年全球品牌收入达11亿美元，约60%的胶质母细胞瘤（GBM）患者使用后1年内肿瘤进展，未甲基化GBM患者中位总生存期为12.2个月[160] - 贝伐珠单抗（Avastin）治疗替莫唑胺失败的GBM患者，约20%有反应且中位生存期无改善[161] 业务线数据关键指标变化 - VAL - 083治疗GBM临床研究入组情况 - 截至2019年8月1日，正在进行的2期临床研究中首批入组的20名患者里，17人（85%）接受了两个月（第三周期后）MRI和研究者评估，13人（65%）接受了五个月MRI和评估，7人（35%）接受了八个月MRI和评估，2人（10%）入组时间不够未达首次评估，1人（5%）在首次评估前死亡，20人中16人（80%）在数据截止日仍存活[26] - 截至2019年8月1日，首批入组的17名接受评估的患者中，9人（53%）达到完全缓解（CR），7人（41%）病情稳定（SD），1人（6%）疾病进展（PD）[28] - 截至2019年7月24日，公司在VAL - 083治疗贝伐单抗初治、复发性GBM（rGBM）且MGMT未甲基化状态患者的2期开放标签临床研究的复发组中，已入组56名计划最多83名患者[29] - 截至8月1日，20名入组患者中17人（85%）接受两个月评估，13人（65%）接受五个月评估，7人（35%）接受八个月评估，2人（10%）未到首次评估时间，1人（5%）首次评估前死亡，16人（80%）存活[41] - 截至5月17日，18名入组患者中15人接受第三次周期后评估，10人接受第七次周期后评估，2人未到首次评估时间，1人首次评估前死亡，15名接受评估患者中8人（53.3%）完全缓解，7人（46.7%）疾病稳定，14人存活[44] - 截至5月5日，51名患者入组，35人起始剂量40mg/m，16人起始剂量30mg/m，47名接受第二次周期后评估患者中，起始剂量40mg/m的9人（25.7%）、起始剂量30mg/m的4人（33.3%）疾病稳定[52] - 截至7月24日，56名患者入组MDACC 2期研究复发组，修改方案将起始剂量改为30mg/m，修改患者筛选血小板计数至12.5万/µL[59] - 7月24日宣布MDACC 2期研究辅助组第一名患者入组[64] - 截至2019年5月5日，51名患者入组，35名起始剂量为40mg/m，16名起始剂量为30mg/m；47名患者在第2周期后MRI评估中，40mg/m组9/35（25.7%）、30mg/m组4/12（33.3%）患者在第2周期末表现为“疾病稳定”[66] - 公司计划在新诊断的MGMT未甲基化GBM患者2期研究中最多入组30名患者，研究分剂量确认和扩展两部分，已选定30mg/m与放疗联合治疗[69][70] - 截至2019年8月1日，首批入组的20名患者中，17名（85%）接受了两个月（第3周期后）MRI和研究者评估，13名（65%）接受了五个月评估，7名（35%）接受了八个月评估；2名（10%）未达到首次评估时间，1名（5%）在首次评估前死亡；16名（80%）患者在数据截止日期仍存活[71] 业务线数据关键指标变化 - VAL - 083治疗GBM临床研究其他数据 - SYSUCC研究初步数据显示，VAL - 083输注后两小时脑脊液浓度通常高于血浆，20mg/m组CSF/血浆浓度比为1.40，30mg/m组为1.41，40mg/m组为1.13；而替莫唑胺脑脊液浓度比血浆低80%[72][74] - 先前NCI资助的临床研究显示，VAL - 083治疗脑癌40%患者肿瘤消退，20% - 30%患者病情稳定，与放疗联合治疗高级别胶质瘤（包括GBM）中位生存期有统计学显著改善[98] - 与其他疗法相比，VAL - 083治疗GBM的中位生存获益为8.4个月，优于Temozolomide的2.5个月、Lomustine的1.2个月等[100] - 1期 - 2期临床研究中，公司招募了48名经Temozolomide和Avastin治疗后疾病进展的GBM患者，研究在美国5个中心进行[108] - 1期研究确定VAL - 083的最大耐受剂量（MTD）为40mg/m，随后在该剂量下招募14名患者进行2期扩展研究[109] - 剂量达到40mg/m/day时，未出现与VAL - 083相关的严重不良事件（SAE），高于此剂量时血液学毒性频率和等级增加，剂量限制毒性主要为血小板减少症[111][113] - 与NCI历史方案相比，公司实现的给药方案为每日40mg/m，连续3天，每3周一次，单周期累积剂量为120mg/m，35天累积剂量为240mg/m，每周剂量强度为40mg/m/wk，提高了药物输送量且未增加毒性[117] - 药代动力学分析显示，40mg/m/day时平均Cmax为781ng/mL（5.3µM），血浆终末半衰期短（1 - 2h），VAL - 083易通过血脑屏障，在中枢神经系统半衰期长（>20小时）[121] - 1/2期临床研究中，高MGMT表达患者占比84%（n = 19），IDH - WT患者占比90%（n = 11）[127] - 1/2期临床研究中，GBM患者中位无进展生存期（PFS）为1.2个月（范围：0.2 - 20.1个月），5名患者病情稳定，其余患者病情进展[129] - 接受假定治疗剂量（≥20mg/m）VAL - 083的22名患者，在Avastin治疗失败后中位生存期为8.35个月，优于其他疗法[131][132] 业务线数据关键指标变化 - 其他癌症市场情况 - 2016年美国约22300名女性被诊断为卵巢癌，14300人死于该病，公司有VAL - 083在卵巢癌方面的历史数据和研究[134] - 卵巢癌晚期5年生存率低于40%，铂类化疗耐药患者二线治疗反应率在10 - 15%，总生存期约12个月[136][140] - 高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）占卵巢癌病例的70%，约90%的卵巢癌死亡与之相关，且几乎所有HGSOC病例都存在p53突变[138] - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC），到2033年全球肺癌治疗市场可能超过240亿美元[148] - 脑和脊柱肿瘤约占儿童癌症的20%，是儿童第二常见癌症[152] - 2012年全球肺癌病例180万，占所有癌症的13%，2018年美国预计诊断234030例新病例[166] - 美国每年约22000名女性被诊断为卵巢癌，约14000名女性死于该病[163] 业务线数据关键指标变化 - VAL - 083市场销售预计 - 2024年VAL - 083在胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌的全球销售预计分别为15亿美元、42亿美元、326亿美元[158] 业务线数据关键指标变化 - 其他药物销售情况 - 替莫唑胺（TMZ）2010年峰值年销售额为11亿美元，苯达莫司汀2014年峰值年销售额为8亿美元[155] 业务线数据关键指标变化 - 公司合作与协议 - 公司与广西梧州制药公司签订广西协议，建立独家供应关系，协议除中国市场独家权利外期限不定，目前未付款[176][177] - 2017年4月公司与杜克大学开展为期三年的合作，评估VAL - 083作为新诊断GBM患者一线治疗的效果[178] 业务线数据关键指标变化 - 公司专利情况 - 公司已提交与VAL - 083相关的专利申请，专利和专利申请可归纳为十四个系列[181][182] - PCT专利申请序列号PCT/US2011/048032的专利到期时间为2031年[183] - PCT专利申请序列号PCT/IB2013/000793和PCT/US2014/066087的专利到期时间分别为2033年和2034年[185] - PCT专利申请序列号PCT/US2013/022505、PCT/US2013/047320的专利到期时间为2033年[187][189] - PCT申请序列号PCT/US2014/040461的专利到期时间为2034年[191] - PCT专利申请序列号PCT/US2015/024462、PCT/US2015/059814的专利到期时间为2035年[192][193] - PCT专利申请序列号PCT/US2016/063362的专利到期时间为2036年[194] - PCT专利申请序列号PCT/US2018/030391、PCT/US2018/020314、PCT/IB2018/001357的专利到期时间为2038年[194] - VAL - 083可依据Hatch - Waxman修正案获得5年数据独占权，若有专利列出且仿制药申请人证明专利无效或不侵权，仿制药申请可在新药申请获批4年后提交；获批新药有新临床研究的新药申请和补充新药申请可获3年数据独占权[199] 业务线数据关键指标变化 - 公司知识产权风险 - 公司临床候选产品VAL - 083在中国生产，中国知识产权保护相对美国较弱，可能影响公司从VAL - 083在中国创收[201] 业务线数据关键指标变化 - 公司保密协议 - 公司要求员工、顾问等签订保密协议，规定工作期间的机密信息需保密，员工和顾问的发明归公司所有[202] 业务线数据关键指标变化 - 公司监管情况 - 公司产品研发、制造和营销受美国、欧盟等国家政府监管，审批过程漫长且需大量资源，未获批或获批延迟会损害业务[203][205] - 新产品临床研究通常分三个阶段，1期20 - 50名受试者，重点是安全性等；2期50 - 200名患者，确定初步疗效等；3期在更大患者群体评估临床结果[208] - 美国新药研究申请（IND）提交FDA后，除非FDA反对，30天后生效，1期研究才可开始[209] - 欧盟成员国完成1期研究后，需向监管机构提交2期研究申请，监管机构通常有1 - 3个月提出异议，且可自行延长审查期[209] - 美国提交的新药申请（NDA）被FDA接受后，平均审查时间为10个月，优先审查为6个月，获批可能需多个审查周期[211] - NDA审查周期结束时可能要求补充临床前、制造数据或进行临床研究，会延迟获批并产生额外成本[212] 公司其他事项 - 2019年6月26日，公司修订公司章程，将普通股授权股数从700万股增加到9500万股[29] - 2019年9月1日，公司总部从加拿大温哥华迁至美国加利福尼亚州圣地亚哥，温哥华办公室仍作为行政办公室保留[27] - 承销商获45天选择权，可购买最多101.25万股普通股和/或购买最多101.25万股普通股的认股权证，8月15日部分行使，购买80万股普通股和购买总计101.25万股普通股的认股权证[33] - 2016年4月，FDA授予VAL - 083治疗卵巢癌孤儿药资格；2017年9月提交IND申请，FDA允许研究开始入组患者，但公司正重新评估卵巢癌项目[75][76] - 2017年12月，FDA授予VAL - 083复发性GBM快速通道资格，可加快药物审评，有加速批准、优先审评和滚动审评等好处[77][78] - VAL - 083作用机制独特，能克服多种癌症耐药性，主要剂量限制性毒性是骨髓抑制，尤其是血小板减少症，无肺、肝、肾毒性[93][94][96][97]