公司融资与股权相关 - 2020年8月19日公司完成与Adgero的合并，通过三次私募配售筹集约2500万美元总收益，净收益约2170万美元[16][17] - 公司发行25028股C系列可转换优先股，转换价格分别为1.16美元、1.214美元和1.15美元，将可转换为总计21516484股普通股[18] - C系列优先股将按10%、15%、20%和25%的比例以普通股形式支付股息[18] - 公司为私募配售向Aegis Capital Corp.支付总计2502800美元现金费用和650840美元非报销费用津贴，并发行2504股C系列股票的认股权证[19] 产品临床研究时间规划 - 公司预计2020年第四季度公布VAL - 083复发性GBM 2期研究的顶线结果[20] - 公司预计2021年第四季度公布REM - 001治疗CMBC导入研究的顶线结果[21] VAL - 083产品研发与临床数据 - VAL - 083基于超40项NCI 1期和2期临床研究及约1100名患者的安全数据库进行开发[25] - 超过60%的GBM患者有MGMT未甲基化肿瘤，公司正在对这类患者进行两项2期研究[28] - GBM AGILE研究最多将有200名患者，按三种亚型分层[30] - 2016年FDA授予VAL - 083用于治疗卵巢癌的孤儿药资格[32] - GBM在美国发病率为每10万人年3.20例，2017年美国新增约13000例，欧洲新增约16000例，约三分之二患者MGMT未甲基化[37][60] - 新诊断MGMT未甲基化GBM的2期研究已完成29例患者入组，选定30mg/m²/天与放疗联合治疗[43][44] - 历史上替莫唑胺在未甲基化GBM患者中无进展生存期为6.9个月，除20mg/m²/天剂量外，其他剂量PFS均优于历史对照[45] - 2期研究中VAL - 083在脑脊液中浓度与血浆相当，替莫唑胺脑脊液浓度比血浆低80%[48] - MD安德森癌症中心的复发性研究臂计划入组83例，截至2020年5月28日已入组72例[50] - 25例接受GBM AGILE关键研究治疗剂量患者的中位无进展生存期为8.7个月（CI 6.0 - 12.0个月），总体PFS（n = 29）也为8.7个月（CI 6.4 - 11.2个月）[50] - 37例接受关键研究治疗剂量患者的中位总生存期为8.5个月（CI 5.7 - 14.3个月），72例完成至少一个周期治疗患者的总体mOS为7.1个月（CI 5.8 - 9.9个月）[51] - MD安德森癌症中心的辅助研究臂原计划入组24例，现计划增加12例，截至2020年5月28日，25例入组患者均存活[54][55] - 截至2020年5月15日，新诊断研究中有3例严重不良事件可能与VAL - 083有关；截至2020年5月28日，复发性研究臂有10例，辅助研究臂有1例[56] - FDA授予VAL - 083复发性GBM快速通道指定[57] - VAL - 083在多癌种治疗有潜力，GBM、卵巢癌、NSCLC 2024年预计全球销售额分别为15亿美元、42亿美元、326亿美元[87] 疾病市场数据 - 美国肺癌发病率约为每10万人47例，其中85%为NSCLC，2033年全球肺癌治疗市场或超240亿美元[80] - 脑和脊柱肿瘤约占儿童癌症的20%，是儿童第二常见癌症[84] - GBM发病率为每10万人年3.20例，2017年美国约13000例、欧洲约16000例新诊断病例[91] - 2010年品牌Temodar全球收入达11亿美元，约60%接受Temodar治疗的GBM患者1年内肿瘤进展，未甲基化GBM患者中位总生存期为12.2个月[92] - 约20%对Temodar治疗失败的GBM患者对Avastin治疗有反应，且中位生存期无改善[93] - 预计GBM市场机会约8亿美元，到2027年预计达18亿美元[94] - TMZ 2010年峰值年销售额为11亿美元，bendamustine 2014年峰值年销售额为8亿美元[88] - 多数GBM患者肿瘤在初始治疗后6 - 12个月内复发[66] - 2003年约20000名癌症患者的荟萃分析显示，24%的转移性乳腺癌患者出现皮肤转移，美国CMBC患病率可能接近40000人[118] - 2018年4月市场评估显示，CMBC治疗市场机会约为5亿美元[119] - 美国约150万例非黑色素瘤、非淋巴瘤、非白血病的内部癌症患者中，约5%会出现皮肤转移性肿瘤，即约75000例[120] - 截至2020年4月，美国约1/40000的人有导致BCCNS的潜在遗传疾病，其中约90%患有BCCNS [121] REM - 001产品研发与临床数据 - REM - 001治疗CMBC，约80%可评估肿瘤部位完全缓解[95] - 2012年公司从Miravant债权人处收购REM - 001疗法等资产[96] - 前两项CMBC研究治疗68名患者，后两项共治疗81名患者[99] - REM - 001疗法治疗约80%可评估肿瘤部位有完全反应[101] - 2017年3月3日公司收到FDA对技术和结果问题的书面回复[102] - 2018年1月16日FDA批准REM - 001活性成分用于治疗BCCNS的孤儿药认定[104] - REM - 001疗法初始IND申请为1992年6月提交的IND 39,940 [106] - 2013年2月25日和5月8日公司分别获IND 50,116和IND 49,648的主办方变更认可[107] - Miravant DD2激光可提供2瓦光功率，中心波长664纳米[109] - 健康志愿者1.2mg/kg剂量的REM - 001在给药15天后无明显光敏性[113] - REM - 001已在之前临床研究中安全用于超1100名患者，2004年FDA就AMD方面授予其可批准函[115] - 米拉万特针对BCCNS的1/2期临床研究中，14名患者的157个病变接受治疗，总体缓解率91%，完全缓解率68%，部分缓解率23%，7%病变病情稳定[121] - 1993年开展的1期剂量递增临床研究，22名患者的213个皮肤癌病变接受治疗，REM - 001药物剂量0.1 - 1.2mg/kg，光剂量100 - 200J/cm²，治疗时间点24 - 72小时[125] - 1期第二次试验中，1.2mg/kg剂量用于27个皮肤肿瘤病变，完全缓解率66%，总体缓解率90% [125] - 米拉万特CMBC研究中，CA008有32名患者、CA009有36名患者、CA013有56名患者、CA019有25名患者参与[129] - CA008和CA009研究的主要终点为客观肿瘤缓解率、生活质量变化、设备性能和患者安全[130] - CA008研究配对反应终点患者18人，反应率33%±37%，p值<0.001；CA009研究患者19人，反应率39%±47%，p值<0.001[131] - CA008研究临床成功率60%，95%置信区间39% - 81%；CA009研究临床成功率50%，95%置信区间28% - 72%[132] - CA013研究临床成功率88%，95%置信区间71% - 97%；CA019研究临床成功率83%，95%置信区间45% - 86%[133] - 四项研究共出现17起严重不良事件，8起与治疗病变坏死有关，3起与治疗区域感染有关，4起与治疗相关疼痛有关，1起为光敏性皮肤反应，1起为过敏反应[134] - 公司计划开展CMBC的3期临床研究，预计招募100 - 150名曾接受放疗和化疗的患者[139] - 公司计划在3期研究中增加初步验证环节，最多治疗15名低剂量患者[139] 产品生产与合作相关 - VAL - 083活性药物成分化学合成最初由NCI建立，公司改进工艺并获得专利，当前制造工艺少于五步[141] - 公司与广西梧州制药合作获得VAL - 083供应，但该公司未达FDA制造标准，公司已与第三方合作获符合cGMP条件的药物供应[143][144] - REM - 001活性药物成分制造工艺已成熟，适合商业规模生产，公司依赖第三方供应相关材料和设备[146] - 公司与广西梧州制药达成合作协议，获药物供应和中国商业权利，授予其部分知识产权许可[147][148] - 公司与广西梧州制药就VAL - 083在中国及海外市场建立独家供应关系，前三年需满足销售目标[149] - 公司计划在海外开展VAL - 083的3期研究并寻求批准，在中国市场参与研究需协商[150] - 广西协议（除中国市场独家权利外）期限不定，违约方需在30天内补救，重大事项90天内未解决可终止[151] 公司费用与特许权相关 - 公司承担圣克劳德资产购买协议付款义务，涉及潜在里程碑付款30万美元和70万美元[152][153] - 公司需向圣克劳德和史蒂文·里奇诺夫斯基支付净销售额6%的特许权使用费，前者4.8%，后者1.2%[154] - 2016年私募配售初始交割时，向史蒂文·里奇诺夫斯基支付1.3万美元，向圣克劳德支付4万美元[156] - 2016年私募配售金额超400万美元时，向史蒂文·里奇诺夫斯基和圣克劳德各支付5万美元[156] - 特定条件达成时，公司需向圣克劳德和史蒂文·里奇诺夫斯基分别支付24万美元和6万美元[156] - REM - 001疗法获监管批准后，公司需向圣克劳德和史蒂文·里奇诺夫斯基分别支付56万美元和14万美元[156] 产品专利与排他权相关 - 公司为VAL - 083提交专利申请，涵盖合成、治疗用途等14个系列[157][158] - VAL - 083的PCT专利申请PCT/US2015/059814将于2035年到期，美国专利申请16/816,129将于2036年到期，PCT专利申请PCT/US2018/030391和美国专利申请16/768,827将于2038年到期[169][170] - VAL - 083在2012年2月获FDA授予治疗神经胶质瘤的孤儿药地位，2013年1月获EMA授予治疗神经胶质瘤的孤儿药保护，2016年春季获FDA授予治疗卵巢癌和髓母细胞瘤的孤儿药指定[173] - 获孤儿药指定的产品若首次获适应症的监管批准，在美国和加拿大有7年、在欧盟有10年的孤儿药排他权[171] - 公司打算依靠哈奇 - 瓦克斯曼修正案为VAL - 083争取5年的数据排他权，该修正案也为有新临床研究的新药申请和补充新药申请提供3年的数据排他权[174] - REM - 001相关的8项美国实用专利中，部分已到期或临近到期，如2项涉及生产工艺的专利分别于2020年8月和2021年3月到期[178] - REM - 001的活性药物成分乙基锡紫红素获FDA授予治疗基底细胞癌综合征的孤儿药指定，公司还持有米拉万特最初获得的用于预防血液透析患者通路移植物疾病的孤儿药指定[180] 药品研发与审批流程 - 新产品临床研究通常分三个阶段，1期20 - 50名受试者，重点是测试安全性等；2期50 - 200名患者，确定初步疗效等；3期在更大患者群体中评估临床结果[185] - 美国IND申请提交后，除非FDA反对，30天后生效，1期研究可开始；欧盟成员国成功完成1期研究后，需提交数据申请后续2期研究，监管机构有1 - 3个月提出异议[186] - 美国提交的NDA被FDA接受备案后，平均审查时间为10个月，若获优先审查则需6个月[188] - 药品生产设施通常需获监管机构批准，监管机构会检查生产设施、审查生产程序等，产品获批后可能需进行上市后监测[190] 药品市场与竞争相关 - 美国罕见病定义为影响不超过20万个人的疾病或病症，欧盟孤儿药认定条件为疾病危及生命或慢性致残且影响不超过十万分之五十的人等，获孤儿药认定产品在美国有7年、欧盟有10年独占权[193] - 药品销售依赖第三方支付方覆盖程度，第三方支付方限制覆盖范围或降低报销费用，美国及外国政府实施成本控制计划[197] - 新药产品开发和商业化竞争激烈，公司在VAL - 083和REM - 001等产品上会面临全球主要制药、专业制药和生物技术公司竞争[202] - 全球前十制药公司和许多中型制药公司在肿瘤学有强大研发和商业布局，还有众多小公司专注肿瘤学[203] - 有公司营销和开发肿瘤免疫疗法产品，如针对GBM有获批产品的Merck和Genentech，有临床候选产品的Northwest Biotherapeutics等[204] - 美国尚无专门批准用于CMBC的疗法，IGEA Medical S.p.A.开发CMBC电化学疗法，Pinnacle Biologics Inc.的Photofrin用于特定癌症治疗且处于复发性神经胶质瘤2期研究[205] - 目前有多种疗法用于治疗CMBC患者，但FDA未批准用于CMBC或类似皮肤癌的PDT疗法，部分外用PDT剂获批用于光化性角化病等[206] - 美国BCCNS领域有获批药物如vismodegib等，PellePharm完成BCCNS 3期研究但未获营销批准[207] - 若竞争对手开发并商业化更优产品或先获营销批准，公司商业机会可能减少或消除[208] - 公司现有和潜在竞争对手在研发、制造等方面有更多资源和专业知识，行业并购会使资源更集中[209]