财务亏损情况 - 公司2017 - 2019年净亏损分别为1520万美元、1550万美元和2810万美元，截至2019年12月31日累计亏损9050万美元[271] - 公司自成立以来每年均有重大亏损，预计可预见的未来仍会亏损，可能永远无法实现或维持盈利[270] 产品研发进度 - 公司现有产品候选药物除APR - 246处于临床开发阶段，其他均处于临床前研究，预计产品候选药物商业化还需数年[271] 资金状况 - 公司预计现有现金及现金等价物可支持运营至2023年，但该估计可能有误，可能需提前寻求额外资金[282] 产品商业化关键因素 - 公司未来成功很大程度取决于能否及时获得APR - 246的营销批准并成功商业化[287] APR - 246商业化挑战 - APR - 246需完成额外临床开发、评估、获得多司法管辖区营销批准、大量投资和营销努力才能产生销售收入，且可能无法获得营销批准[288] 临床试验患者招募问题 - 公司可能难以招募到足够数量符合条件的患者参加临床试验，这可能导致延迟或无法获得必要的营销批准[292] - 患者招募可能受患者群体规模和性质、疾病严重程度、竞争临床试验等多种因素影响[294] - 若无法为临床试验招募到足够患者，可能导致重大延迟或放弃临床试验，增加开发成本，降低公司价值并限制融资能力[295] 产品开发技术风险 - 激活p53是一种新颖且未经证实的治疗方法，APR - 246的开发可能永远无法产生适销产品[296] p53激活剂开发挑战 - 公司正在开发APR - 246和下一代p53激活剂APR - 548，但开发p53激活剂面临获得营销批准、教育医疗人员和建立销售营销能力等挑战[297] 产品副作用及疗效风险 - 若产品候选药物出现严重不良或不可接受的副作用，或疗效有限，公司可能放弃或限制其开发[298] - 产品候选药物的不良事件可能导致临床试验中断、延迟或停止，影响营销批准[299] APR - 246不良事件发生率 - 不同临床试验中APR - 246的严重不良事件发生率不同，如Phase 3 MDS Trial中发热性中性粒细胞减少症为21%，U.S. Phase 1b/2 MDS/AML Trial中为33%等[300] APR - 246临床试验患者死亡情况 - APR - 246临床试验中有患者死亡，两名可能与APR - 246和阿扎胞苷有关，一名可能与APR - 246有关[301] 临床试验结果不确定性 - 临床前测试和早期临床试验结果不能预测后期临床试验的成功，结果可能无法满足监管机构要求[303] 公司产品获批不确定性 - 公司目前无获批销售药物，无法保证未来有可销售药物，临床开发各阶段都可能失败[304] 临床试验设计风险 - 临床试验设计缺陷可能到后期才显现，公司设计临床试验经验有限[306] 临床试验结果差异风险 - 同一产品候选药物不同临床试验的安全性和有效性结果可能有显著差异[307] 临床试验延迟原因 - 临床试验可能因多种原因延迟，如获得监管授权、招募患者、第三方承包商问题等[313][314] 药物研发延迟影响 - 药物研发若遇临床试验或审批延迟，成本会增加，还可能影响商业化及业务运营[316] 公司资源分配风险 - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过有商业潜力的产品或市场机会[318] 伴随诊断测试审批风险 - 若无法获得伴随诊断测试的监管批准，会阻碍或延迟产品候选药物的审批及商业成功[319] 产品获批后风险 - 若产品候选药物获批后被发现效果不佳或有副作用，会面临诸多负面后果，影响业务和股价[325] - 产品候选药物获批后可能无法获得足够市场认可，影响销售收入和盈利[327] 行业竞争风险 - 制药和生物技术行业竞争激烈，公司面临来自多方的竞争，可能影响商业机会[330] - 公司主要产品候选药物APR - 246若获批，将面临多种药物的竞争[335] IT系统及网络安全风险 - IT系统故障、网络安全攻击等会损害公司业务和运营，可能导致开发和商业化延迟[336] 伴随诊断测试开发风险 - 若未来无法成功开发伴随诊断测试或出现重大延迟，产品候选药物的商业潜力无法充分实现[339] 研究项目风险 - 研究项目可能无法识别出适合临床开发的产品候选药物，损害公司业务[323] 临床试用责任险风险 - 公司目前临床试用责任险保额最高为300万美元，但可能不足以覆盖所有潜在负债[361] 新药价格管制风险 - 新药上市后可能面临严格的价格管制，部分国家需在获批后进行价格谈判，可能影响公司营收[362][363] 产品商业化销售和营销风险 - 若无法自行建立或与第三方合作建立销售和营销能力，公司产品商业化可能失败[341][342][345] - 建立自有销售和营销能力成本高、耗时长，与第三方合作可能导致收入和利润降低[343][345] 仿制药及独占期风险 - 若FDA或外国监管机构批准公司产品的仿制药版本，或未给予适当的数据或市场独占期，公司产品销售将受不利影响[346][350] 上市后研究风险 - 产品获批后可能需进行昂贵且耗时的上市后研究，若未通过或未开展，产品可能被限制或撤市[351][352] 产品报销风险 - 公司产品商业化成功与否取决于政府、保险公司等机构的报销和覆盖范围及水平，报销不足可能影响产品商业化[356][357][358] 产品责任诉讼风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额赔偿，目前保险可能不足以覆盖风险[359][360][361] 流行病影响 - 流行病或大流行病爆发可能扰乱公司及第三方合作伙伴的业务运营，对公司产生重大不利影响[364] - 新冠疫情可能严重扰乱公司运营，影响产品候选药物的生产、交付和临床试验进度，还可能导致监管审批延迟[365] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床试验、研究和临床前研究，若第三方表现不佳或终止合作，会延误药物开发活动[367][369] - 公司依赖单一第三方制造商生产APR - 246的活性药物成分，增加了产品供应不足或成本过高的风险[373] - 公司可能与第三方开展战略合作，但合作存在风险，如合作方资源投入不足、终止合作等[383][385] 法规遵守风险 - 若公司或第三方制造商未遵守适用法规，可能面临制裁，影响产品供应和业务运营[379] 知识产权保护风险 - 公司商业成功很大程度取决于获得和维持专利、商标和商业秘密保护，否则可能影响产品商业化[388][389] - APR - 246的化学结构处于公共领域，公司目前的专利组合可能不够广泛，无法阻止他人使用技术或开发竞争产品[390] - 专利申请过程昂贵且耗时，公司可能无法及时以合理成本提交和推进所有必要或理想的专利申请[391] - 若公司活动或产品候选药物侵犯第三方知识产权，可能需承担损害赔偿责任或面临禁令[390] - 公司目前没有APR - 246活性药物成分的冗余供应安排，更换制造商可能产生额外成本和延误[381] - 公司专利状况高度不确定，专利的授予、范围、有效性、可执行性和商业价值均难以确定[393] - 公司无法确定是相关发明的首个创造者或首个申请专利保护者，且部分第三方可能违反保密协议，危及公司寻求专利保护的能力[394] - 即使专利申请获批，也可能无法提供有效保护，竞争对手可能以非侵权方式规避专利[395] - 公司专利可能在法庭或专利局受到挑战，导致专利权利受限，且部分专利未来可能由第三方共同拥有，影响公司对专利的控制[396] - 新产品候选药物的专利可能在商业化前后到期，公司专利组合可能无法提供足够权利以排除他人商业化类似产品[397] - 公司不拥有或授权关于APR - 246化合物的物质组成专利，使用方法和配方专利无法阻止竞争对手使用相同产品用于其他用途或采用其他配方[399] - 美国专利诉讼中，对专利有效性和可执行性的挑战很常见，第三方也可能在行政机构提出类似挑战[402] - 若公司在专利相关程序或纠纷中失败，可能需从第三方获取和维持许可，若无法获得，可能需停止部分产品候选药物的开发、制造和商业化[405] - 根据Hatch - Waxman法案，美国专利最多可延长五年，但总期限不超过产品批准日期起14年，公司可能无法获得专利期限延长或延长时间不足[407] - 公司业务增长可能依赖获取第三方专有权利，但可能无法以合理成本或条款获得，且可能面临竞争[408] - 2013年3月美国专利制度从“先发明制”转变为“先申请制”，第三方先于公司提交专利申请可能获得公司发明的专利[412] - 美国《发明法案》改变专利申请方式、重新定义现有技术并建立授权后审查系统，降低了专利无效的证据标准，增加专利申请和维护的不确定性与成本[413][414] - 美国最高法院裁决缩小了某些情况下专利保护范围，削弱了专利所有者权利，使专利有效性和可执行性存在不确定性[415] - 公司参与专利诉讼可能费用高昂、耗时且结果不确定，败诉可能导致专利权利受限、经营受损，胜诉也会消耗资源并可能影响股价[416][417] - 公司可能无法检测到专利侵权，即使检测到也可能不采取行动，后续起诉时第三方可能有法律抗辩[418] - 第三方可请求美国专利商标局审查公司美国专利，公司也可能面临欧洲专利局等外国专利局的专利异议程序，费用高且可能导致专利权利丧失[419][420] - 公司可能被第三方指控侵犯知识产权，面临诉讼成本、赔偿、禁令、许可费用、产品重新设计等问题，影响业务和财务状况[422][423] - 公司在全球保护知识产权困难，外国法律保护不足、存在强制许可和政府限制等情况，可能损害公司竞争地位[426][427] - 公司未遵守专利机构程序、文件提交、费用支付等要求，可能导致专利或专利申请放弃或失效，影响业务[428][429] - 公司员工可能被指控不当使用或披露前雇主商业秘密，诉讼可能导致公司损失知识产权、人员和资金，影响股价和竞争力[430][431] - 知识产权转让协议可能执行失败或被违约，相关索赔会对公司业务、财务状况等产生重大不利影响[432] - 保密协议可能无法防止商业秘密和专有信息的泄露，竞争对手可能获取或独立开发等效信息和技术[433] - 执行第三方非法获取和使用商业秘密的索赔成本高、耗时长且结果不可预测，若商业秘密被合法获取或独立开发，公司难以阻止竞争[434] 营销批准风险 - 公司从未获得产品候选药物的营销批准，获得FDA和外国监管机构批准通常需要多年，且不确定因素多[438][439] - 营销批准过程昂贵、耗时且不确定，可能导致公司无法商业化产品候选药物、无法盈利，甚至放弃开发[440][441] - 产品候选药物可能因多种原因无法获得营销批准，或批准受限、延迟，如监管机构对临床试验设计和数据解读有异议等[445] 英国脱欧影响 - 英国脱欧给全球金融市场带来不确定性，对公司业务和投资的影响未知，可能影响欧洲和全球经济状况及公司在欧洲的业务[451] - 英国脱欧可能对公司产品候选药物在英国或欧盟的监管制度产生重大影响，导致无法获得营销批准，损害公司业务[453][454] 孤儿药认定及独占权风险 - 公司或未来合作伙伴可能无法获得或维持产品候选药物的孤儿药exclusivity，且该exclusivity可能无法阻止监管机构批准竞争产品[455] - 美国罕见病患者群体一般定义为每年少于20万人，APR - 246已获FDA用于治疗高危骨髓增生异常综合征的孤儿药认定，还获欧盟委员会针对骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和卵巢癌的孤儿药认定[456] - 在美国获得首个FDA批准的指定孤儿药公司，可获得该药物指定病症7年的营销独占权[457] - 欧盟委员会授予孤儿药产品指定的条件为影响人数不超过万分之五等，获批后有10年市场独占权，若第5年末不符合孤儿药指定标准，独占期可减至6年[458] - 公司或未来合作伙伴获得候选产品孤儿药认定，也可能无法获得或维持独占权，获批可能因首个获批产品的独占权而延迟[459][460] - 美国独家营销权可能因申请更广泛适应症、FDA认定申请有缺陷或无法保证产品供应而受限或丧失[460] 获批后监管风险 - 获批药物及其制造商和营销商需持续接受审查和广泛监管，包括提交安全等上市后信息和报告等[462] - FDA或外国监管机构可能要求进行昂贵的上市后研究、临床试验和监测，批准可能有使用限制或需实施风险评估和缓解策略[463] - 公司、未来合作伙伴及其合同制造商需在监管合规各方面投入时间、金钱和精力[464] - 若不遵守批准后监管要求，监管机构或执法当局可能采取发出警告信、施加处罚、暂停批准等措施[465][466] - 监管要求和政策可能变化，若无法保持合规，公司业务将受影响，合规成本可能影响经营业绩和财务状况[468]