公司业务与药物管线 - 公司专注开发基于RNAi技术治疗难治疾病的药物，管线包括肝、肺和实体瘤疾病靶点[6][7] - ARO - AAT正进行两项临床研究，目标是预防和逆转Z - AAT积累相关肝损伤和纤维化[9][10] - ARO - APOC3、ARO - ANG3、ARO - HSD、ARO - ENaC均处于1/2期临床试验，用于治疗相关疾病[15][18][20][22] - ARO - HIF2处于1b期临床试验，用于治疗透明细胞肾细胞癌，美国每年约50000例诊断，晚期患者5年生存率12 - 25% [26][27] - ARO - Lung2计划2020年底提交临床试验申请开展1/2期临床试验，用于治疗慢性阻塞性肺疾病[24] - ARO - COV用于应对新冠病毒及未来可能的肺部病原体[25] - 公司有多项针对乙肝和脂蛋白(a)相关药物的临床试验正在进行[34][36][40] - JNJ - 3989（原ARO - HBV）与杨森合作开发，用于慢性乙肝感染，正进行多项2期临床试验[33] - ARO - JNJ1、ARO - JNJ2和ARO - JNJ3正作为与杨森合作的一部分，针对未披露的肝脏表达靶点进行开发[37] 公司合作与财务收益 - 2018年10月公司与杨森制药达成许可协议开发和商业化ARO - HBV，获1.75亿美元预付款，杨森创新投资7500万美元[29][30] - 公司在许可协议下最多可获约16亿美元里程碑付款，合作和期权协议下约19亿美元付款，还有产品销售分级特许权使用费[31] - 自签署许可协议，公司已从杨森获得5000万美元开发里程碑付款[32] - 公司与安进的合作中，收到3500万美元预付款和2150万美元股权投资，有资格获得最高6.17亿美元的期权、开发、监管和销售里程碑付款，已收到3000万美元开发里程碑付款，还有资格获得最高4亿美元剩余里程碑付款及低两位数特许权使用费[38] - 安进2020年7月启动Olpasiran的2期临床研究，触发向公司支付2000万美元里程碑付款[39] - 2012年公司授予Alnylam全球非独家、可转授的含特许权使用费许可，Alnylam或支付最高低两位数百万美元开发和销售里程碑付款及低个位数百分比特许权使用费[62][63] - 2016年公司与安进达成合作，获3500万美元预付款和2150万美元股权投资，有资格获最高6170万美元付款，已获3000万美元里程碑付款，Olpasiran协议下仍可获最高4亿美元及低两位数特许权使用费[65] - 2018年公司与杨森达成协议，获1.75亿美元预付款和7500万美元股权投资，已获5000万美元开发里程碑付款，有资格获最高35亿美元开发和销售里程碑付款及一定比例特许权使用费[71] - 2020年公司与武田达成协议，获3亿美元预付款，有资格获最高7400万美元开发、监管和商业里程碑付款，美国外可获20% - 25%分层特许权使用费[72] 公司技术与专利 - 公司的TRiMTM平台具有简化制造、降低成本、多途径给药和提高安全性等优势，有潜力到达多个组织[47] - RNAi疗法具有高特异性、可沉默疾病相关基因等关键优势[44] - 公司控制约398项已授权专利和约548项待批专利申请，来自57个不同专利家族[53] - 公司拥有针对多种基因靶点的RNAi触发分子相关专利或申请，部分专利预计到期年份不同[54] - 公司的递送技术相关专利和申请已在全球多个司法管辖区提交或授权[56] - 公司多项RNAi相关专利预计到期年份不同，如靶向配体和其他RNAi递送技术部分专利2028 - 2039年到期，流体动力学递送第二代2020年、第三代2024年到期[57] - 2011年公司收购罗氏RNAi治疗业务，获关键RNAi触发格式专利使用自由及专业科研团队，并承接相关RNAi许可协议[59] - 2015年公司从诺华收购RNAi资产和相关权利，包括多项专利家族及独家全球许可，可研究、开发和商业化30个未披露基因靶点[64] 公司监管与法规 - 公司产品受美国及其他国家和地区政府广泛监管，获取监管批准及合规需耗费大量时间和资金[73] - 在美国申请新药上市需完成临床前研究、提交IND、开展临床试验、提交NDA等多个步骤[75] - 临床前研究需遵循联邦法规，IND提交后30天若无问题自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[77] - 提交NDA需缴纳申请用户费，2021财年需临床数据的申请为287.6万美元，获批NDA的赞助商还需缴纳年度计划费，2021财年为33.6432万美元，费用每年调整[85] - 小型企业（员工少于500人）首次提交人体药物申请，FDA可免除申请费；获孤儿药指定的处方药产品申请若无其他适应症，无需缴纳处方药用户费[86] - FDA收到NDA后60天内进行初步审查，74天内告知赞助商是否可进行实质性审查；多数申请应在提交后10个月内审查完毕，“优先审查”产品申请应在6个月内完成审查，审查过程可延长3个月[87] - 罕见病药物若符合条件可获FDA孤儿药指定，申请者可获临床研究费用资助、税收优惠和FDA用户费减免等激励；首个获批的孤儿药产品可获7年市场独占权[95][96] - 符合条件的产品可申请快速通道指定、优先审查指定、加速批准计划和突破性疗法指定，以加速FDA的审查和批准[97][98][100] - 获批产品后续变更如增加新适应症等大多需FDA事先审查和批准，且有持续的年度用户费要求和新的补充申请费用[101] - 若未遵守监管要求和标准或产品上市后出现问题，FDA可撤回批准，企业可能面临产品限制、罚款、拒绝批准申请等后果[103] - 药品只能按批准的适应症和标签规定进行推广，违规推广非标签用途可能承担重大责任[104] - 处方药产品分销受《处方药营销法》监管，该法限制样品分发并要求确保分销责任[105] - 申请仿制药需提交简略新药申请（ANDA），仿制药制造商可依靠已获批NDA药物的临床前和临床试验数据[106] - 新药含新化学实体有5年数据独占期，有此独占期时ANDA申请需5年后提交，若有Paragraph IV认证可在原产品获批4年后提交；NDA含新临床调查时有3年独占期[109] - 提交Paragraph IV认证且FDA接受ANDA申请后，申请人需通知NDA和专利持有人，若对方45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或判决有利申请人中较早时间前不批准ANDA [112] - 符合条件的NDA提交儿科数据可获6个月营销保护，附加到现有监管独占期上[117] - 新药产品专利可依Hatch - Waxman修正案最多恢复5年专利期，但产品获批后总专利期不超14年，仅一个专利可申请，且需在专利到期前提交申请[118] - 2016年12月签署的21世纪治愈法案要求FDA建立评估真实世界证据等项目，目前FDA正在实施相关要求[119] - 公司在美国外销售药品需符合各国监管要求，各国审批流程不同，时间可能长于美国，一国审批不保证他国审批通过[121] - 欧盟原临床试验指令下，临床试验需获各国NCA和伦理委员会批准，新临床试验法规预计2021年12月后生效，将简化审批流程[122] - 欧盟EMA和国家监管机构为药品开发提供对话和指导，以科学建议形式给出，费用自理，建议无法律约束力[122] - 欧盟提交MAA前，儿科数据、PIP或延期/豁免需获EMA批准，多数成员国要求有批准的PIP才能招募儿科患者[122][123] - 欧盟新临床试验法规引入协调授权程序，要求赞助商公布试验结果，增强安全报告规则和透明度[122] - 欧盟药品上市需获营销授权（MA），集中程序评估MAA原则上需210天，通常需一年多，特殊情况可加速至150天；分散程序中参考成员国需120天准备评估报告，相关成员国90天内决定是否批准[124] - 新化学实体获MA后有8年数据独占期和2年市场独占期，共10年，最多可延至11年；另有非累积的1年数据独占期可增加[126] - 欧盟开发新药公司需与EMA儿科委员会商定PIP并开展儿科临床试验，符合条件产品可获6个月补充保护证书延期或孤儿药2年市场独占期延期[127] - 药品营销授权持有者和制造商受EMA、欧盟委员会等全面监管，违规将面临行政、民事或刑事处罚[128] - 营销授权持有者需遵守药物警戒法规，EMA可建议暂停、撤回或变更MA，委员会可做最终决定[129] - 药品广告和促销需遵守欧盟及成员国法律，禁止标签外推广和处方药直接面向消费者广告，违规将受处罚[130] - 药品获MA后不能保证及时或全额报销，成员国可控制药品价格和报销水平，参考定价和平行分销会降低价格[131] - 部分欧盟成员国采用健康技术评估（HTA）影响药品定价和报销，负面HTA结果会影响产品报销能力[131] - 所有新MAA必须包含风险管理计划（RMP），监管机构可附加特定义务，RMP和PSUR可供第三方查阅[124] - MA初始有效期5年，到期可基于风险 - 收益平衡重新评估续期，续期后有效期不限，除非有正当理由再续5年[124] - 2018年1月31日欧盟委员会通过健康技术评估法规提案，旨在促进成员国合作，成员国可使用通用工具、方法和程序[132] - 2018年5月GDPR在欧盟生效，英国脱欧过渡期至2020年12月31日，之后数据保护关系不确定，违反规定可能面临罚款等处罚[133] - 欧盟对药企与医生互动有严格法律规定，提供利益诱导处方等行为被禁止，违反可能面临罚款和监禁[135] - 欧盟关于药品营销、授权和定价的核心立法包括Directive 2001/83/EC、Regulation (EC) 726/2004等多项法规[136] - 英国2020年1月31日正式脱欧，过渡期至2020年12月31日，之后法规变化取决于未来关系谈判[137] 公司市场与销售 - 产品销售取决于第三方支付方覆盖程度，确定覆盖和定价过程可能分开，支付方可能限制覆盖产品[139] - 为获产品覆盖和报销，公司可能需进行昂贵药物经济学研究，支付方覆盖决定不意味着有足够报销率[140] - 控制医疗成本是各国政府优先事项，第三方支付方挑战产品价格，政府实施成本控制计划可能限制药品支付[141] - 美国医疗管理加强增加药品定价压力，《患者保护与平价医疗法案》可能降低药品盈利能力[142] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，医疗成本下行压力大，新产品进入壁垒增加[143] 公司人员与发展 - 截至2020年9月30日，公司有192名研发人员，实验室总面积12.1万平方英尺[51] - 截至2020年9月30日，公司拥有232名全职员工，较2019年的134名增加了98名[148][150] - 2020财年，公司在圣地亚哥新增一个办公地点[149] - 预计2021财年继续招聘员工，重点扩大内部制造能力及增加临床和临床前研发专业知识和资源[150] - 2020年3月起，公司通过多方面举措支持员工和政府应对新冠疫情，还设立育儿补贴基金[152][153] 公司基本信息与财务状况 - 公司于1989年在南达科他州注册成立，2000年在特拉华州重新注册，2016年4月更名为Arrowhead Pharmaceuticals, Inc [154] - 公司无资产负债表外安排[321] - 截至2020年9月30日和2019年9月30日，公司现金及现金等价物分别为1.436亿美元和2.218亿美元[321] - 截至2020年9月30日和2019年9月30日，公司短期和长期投资及有价证券分别为3.094亿美元和8110万美元[321]