财务状况与资金需求 - 公司自成立以来一直亏损，2018年和2017年净亏损分别为4640万美元和1860万美元[242] - 公司预计未来几年不会从产品销售中获得收入，也可能永远无法实现盈利[242][246] - 公司需要大量额外资金来支持运营，若无法筹集到资金，可能会延迟、减少或取消某些研发项目[248][250] - 公司可能通过多种方式筹集额外资金，但这可能会稀释现有股东权益、限制运营或导致放弃有价值的权利[252] - 公司未来的资本需求取决于多个因素，包括药物研发进度、监管审查结果、产品销售成本等[250] - 即使产品获批，公司也可能因商业化成本高而无法盈利，仍需额外资金维持运营[247] 公司发展阶段与前景评估 - 公司是一家处于发展阶段的公司，成立于2015年11月，运营历史有限，难以评估其未来的可行性[254] 产品研发与临床试验 - 公司的慢病毒基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，以及获得监管批准的时间[255] - 公司正在进行AVR - RD - 01的2期临床试验，但尚未使用plato平台给患者用药[255] - 截至2019年3月15日，产品候选药物AVR - RD - 01在正在进行的研究者发起的1期临床试验中仅给5名患者使用，在公司赞助的2期临床试验中仅给2名患者使用[272] - 公司在2018年第四季度给公司赞助的2期临床试验中的第二名患者给药[272] - 2018年公司与FDA举行了IND前会议，预计2019年下半年为正在进行的AVR - RD - 01的2期临床试验开设美国试验点[273] - 2018年12月，FDA接受了公司与加州大学圣地亚哥分校合作的AVR - 04的1/2期临床试验的IND申请[276] - 2017年，正在进行的研究者发起的AVR - RD - 01的1期临床试验因确定入组患者和评估筛选的潜在试验参与者信息的延迟而导致患者入组延迟[281] - 公司产品候选药物处于早期开发阶段，未完成过关键临床试验，开展后期临床试验过程复杂[272] - 公司计划2019年开始在公司赞助的临床试验中采用以白消安为清髓调理剂的新调理方案替代美法仑[267] - 公司回顾了700多例非恶性适应症骨髓移植、造血细胞移植或离体基因治疗前白消安暴露的已发表病例，其中648例来自同行评审文献，均未报告治疗相关骨髓增生异常综合征（t - MDS）；67例非同行评审发表摘要中，66例未报告白消安暴露导致t - MDS，1例报告患者出现t - MDS且白消安治疗被认为是促成因素，但该病例未经过同行评审[267] 监管风险 - 监管机构对基因和细胞疗法产品的要求经常变化，可能会延长审查过程、增加开发成本或导致产品无法获批[257][258][260] - 产品候选药物可能导致不良副作用，影响监管批准、商业潜力或带来负面后果[262] - 公司开展临床试验面临多种风险，如建立合作关系困难、标准不同、缺乏专业审查团队等[284] - 若难以招募足够患者进行临床试验，公司可能需延迟、限制或终止试验，影响业务和财务状况[285] - 临床试验可能出现大量延迟或无法证明产品安全性和有效性，影响因素众多[286] - 无法成功完成临床前和临床开发会增加成本，影响公司创收能力[287] - 临床研究结果不佳，公司在产品获批、使用、销售等方面会面临多种问题[288] - 公司计划向商业化规模plato平台过渡，但无法确保监管机构接受可比性研究[292] - 公司可能为产品候选物寻求突破性疗法、快速通道、RMAT等指定，但不一定能获得或实现预期效益[293] - 公司计划在日本开发AVR - RD - 01，虽有条件批准的快速通道，但无法保证试验结果符合要求[299] - 公司产品获批后仍受监管，包括生产、标签等多方面要求，获批可能附带REMS、上市后测试等条件[306] - 若未遵守监管要求，监管机构可能采取警告信、罚款、吊销批准等措施[308] - 监管机构可能审计公司或第三方承包商的生产设施，不遵守规定可能需采取补救措施，损害业务[329] 市场与竞争 - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万个体，欧盟为每10万人中不超过5人[301] - 2018年12月，FDA批准公司AVR - RD - 01用于治疗法布里病的孤儿药认定申请[302] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，若产品不再符合孤儿药指定标准或利润充足，欧盟独占期可减至6年[303] - 公司面临来自大型制药、专业制药和生物技术公司等多方面竞争，竞争对手有Sanofi Genzyme、Shire等[312][313] - 公司专注开发的产品可能无法商业化，未能识别和开发其他产品会影响增长[316] - 公司产品候选市场机会可能小于预期，影响产品收入和业务[342] - 产品候选商业成功取决于市场接受度，受多种因素影响，若未获足够接受度，可能无法盈利[343,344,346] - 产品候选若获美国以外商业化批准，国际业务存在多种风险，会对业务产生不利影响[347,348] 报销与支付 - 新批准产品保险覆盖和报销情况不确定，无法获得或维持足够报销会限制产品营销和收入[349,350] - 公司产品候选商业化依赖政府和第三方支付方的报销，若报销不足，可能无法成功商业化[350] - 美国医疗保险和医疗补助服务中心对新药报销决策难预测，影响公司产品候选报销[351] - 2019年起，制造商需为符合条件的受益人在医保覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[364] - 2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需支付超120亿美元ACA风险走廊款项给第三方支付方[365] - 2019年1月1日起，《2017年减税与就业法案》取消ACA的个人强制保险条款[366] - 2013年4月起，医疗保险向供应商的付款每年削减2%，直至2027年，除非国会采取额外行动[369] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减了医疗保险向包括医院和癌症治疗中心在内的供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[369] - 2019年1月1日起，医疗保险优势计划可对B部分药物采用阶梯疗法[370] - 2018年10月，CMS提议新规则，要求通过医疗保险或医疗补助支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告中包含药品的批发采购成本[370] - 美国预算控制法案设立联合特别委员会，目标是在2013 - 2021年至少削减1.2万亿美元赤字，但未达成目标[368] - 政府、保险公司等控制医疗成本或实施价格管制，可能影响公司产品需求、定价、营收、税收和资本获取[373] - 医保或其他政府项目的报销拒绝或减少，可能导致私人支付方类似行为，影响公司未来盈利能力[374] 人员相关 - 截至2018年12月31日，公司有49名全职员工，预计未来会扩大全职员工规模并招聘更多顾问和承包商[382] - 公司未来成功依赖关键员工、顾问和顾问的留用以及吸引合格人员，但行业内熟练高管短缺，竞争激烈，人员流动率高[381] - 公司若无法有效管理业务增长，可能导致基础设施薄弱、运营失误、业务机会丧失、员工流失和生产力下降[384] - 公司员工、主要研究人员、顾问和商业伙伴可能存在不当行为，包括违反监管标准和内幕交易，会对公司业务造成重大影响[386] 法律合规 - 公司受美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制等贸易法律和法规约束，违反会面临严重后果[387] - 若公司产品候选药物获得FDA批准并在美国商业化，将受联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律等约束，违反会面临重大处罚[390] - 公司面临众多医疗相关法律监管，违反可能导致重大民事、刑事和行政处罚等后果[391][394][395] - 药品分销有额外要求和规定，包括记录保存、许可、存储和安全要求[392] - 公司和潜在合作伙伴可能受联邦、州和外国数据保护法律法规约束，违反可能导致政府执法行动等[397][398] - 若在欧盟进行临床试验，公司可能受额外隐私限制，违反GDPR可能导致罚款和其他行政处罚[399] - 确保业务安排符合适用医疗法律可能涉及大量成本，若被认定违规可能对公司产生重大影响[396] 产品责任与保险 - 公司在美国的主产品责任险为每次事故500万美元，累计500万美元；在加拿大每次事故500万加元，累计1000万加元；在澳大利亚累计2000万澳元[401][402] - 若产品候选药物导致患者伤害或被认为有伤害，公司可能面临产品责任索赔，会产生重大责任和成本[400] 外部环境风险 - 不利的全球经济状况可能对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[407] - 地震或其他自然灾害可能严重扰乱公司运营，现有业务连续性和灾难恢复计划可能不足[408] 网络安全 - 2017年公司遭受第三方网络攻击致部分资金被盗，2019年2月一供应商遭攻击使公司支付欺诈发票[409] 税收政策 - 2017年12月22日特朗普签署TCJA，企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，利息费用税收扣除限制为调整后收益的30%，净营业亏损扣除限制为当年应纳税所得额的80%，取消净营业亏损结转并修改或废除多项业务扣除和抵免[410] - 截至2018年12月31日，公司联邦和州净营业亏损结转分别为5730万美元和5420万美元，联邦和州研发税收抵免结转分别约为30万美元和10万美元，若发生“所有权变更”（三年期间股权价值变化超50%），使用净营业亏损和税收抵免结转的能力可能受限[411] 知识产权 - 公司商业成功部分取决于避免侵犯第三方专利和专有权利，生物技术和制药行业知识产权诉讼众多，产品候选物可能面临侵权索赔[412] - 公司依赖第三方授予的知识产权许可进行技术和产品开发，现有许可为特定领域专属许可，存在保留权利，未来许可可能非专属，且可能无法获得或无法以合理条款获得[419][420] - 公司部分许可协议中，许可方保留专利申请准备、提交和起诉及专利维护控制权，若许可方未能维护专利，公司许可权利可能减少或消除[422] - 公司当前和未来许可协议可能施加多种义务，若未履行义务，许可方有权终止协议，知识产权纠纷可能对业务产生重大不利影响[423] - 公司依靠多种方式建立知识产权权利和保护产品，但这些方式保护有限，若未能获得、维护、执行或捍卫知识产权权利，可能对财务状况和经营成果产生重大不利影响[424] - 公司主要依靠商业秘密等难以保护的技术，虽签订保密协议，但无法确保协议不被违反及商业秘密不被竞争对手知晓或独立开发[425] - 在全球范围内申请、起诉和捍卫产品候选物专利成本过高，部分国家知识产权保护不如美国，公司在国外保护和捍卫知识产权可能面临问题[428][429] - 公司产品候选专利若在法庭受质疑，可能被认定无效或不可执行，被告反诉常见[430] - 公司依靠商业秘密保护和保密协议保护专有技术，但商业秘密难保护，协议可能被违反[432] - 公司可能面临员工等不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，诉讼可能导致成本增加和管理层分心[433] - 公司可能无法与涉及知识产权开发的各方签订转让协议，可能面临所有权纠纷[434][435] - 公司部分许可的知识产权可能来自政府资助项目，受联邦法规限制，如“ march - in ”权利等[437] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日部分条款生效，可能增加专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[438] 第三方依赖风险 - 公司依赖第三方进行载体生产、产品制造等工作，第三方可能终止合作，影响产品开发[320][321] - 依赖第三方制造商存在无法达成协议、控制减少等风险，可能导致研究延迟或无法获批[323][324] - 公司和合同制造商受严格生产监管，设施需通过预批准检查，否则无法获批[326][328] - 公司依赖有限数量的供应商，供应中断或延迟会损害业务[332,333] - 公司与第三方合作需共享商业机密，增加机密泄露风险，损害竞争地位[337,338,340] 公司运营风险 - 公司无销售、分销和营销组织，建立相关能力昂贵且耗时，可能无法产生足够产品收入[341] - 公司制造过程存在污染风险，原材料短缺或关键供应商交付问题会导致产品供应中断、临床开发或商业化进度延迟[377] - 公司基因疗法使用的慢病毒载体可能被认为不安全或导致意外不良事件，负面舆论和严格监管会损害产品候选药物公众认知，影响公司业务和产品获批[380] - FDA和其他政府机构资金不足、人员招聘与留用问题、政府预算和资金水平变化等因素会影响新产品审查和批准时间，进而对公司业务产生负面影响[375] - 过去几年美国政府多次shutdown，FDA等监管机构员工被迫休假、停止关键活动，若长时间政府shutdown，会影响FDA及时审查和处理公司监管提交文件，对公司业务造成重大不利影响[376] - 公司受环境、健康和安全法律法规约束，违反可能面临罚款、处罚或承担成本[404]