财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来持续净亏损，2019年和2018年净亏损分别为7300万美元和4640万美元[257] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物为1.87亿美元，2020年2月完成的普通股后续发行预计净收益为9350万美元，这些资金预计可支持公司运营至2022年第二季度[262] - 公司预计未来将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，若开展多项活动，费用将大幅增加[257] - 公司未来资本需求取决于药物研发、监管审查、产品销售等多方面因素[263][265] - 公司可能通过多种方式寻求额外资本，但可能导致现有股东股权稀释、限制运营或放弃有价值的权利[267] - 截至2019年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为1.218亿美元和1.151亿美元，联邦和州研发税收抵免结转额分别约为100万美元和20万美元，这些结转额将在2037年到期（2017年12月31日后应税年度产生的联邦净运营亏损结转额除外）[421] - 若公司发生“所有权变更”（一般指三年内股权价值变动超过50%），使用变更前净运营亏损结转额和其他税收属性来抵消变更后收入的能力可能受限[421] 业务收入情况 - 公司从未从产品销售中获得收入，且未来几年内也不期望实现这一目标[260] 公司发展能力 - 公司是2015年11月成立的临床阶段公司，运营至今尚未证明有能力完成产品候选药物的临床试验、获得营销批准、进行临床或商业规模的产品制造以及开展成功商业化所需的销售和营销活动[268] - 公司专注开发当前候选产品可能无法产生商业可行产品，且未能成功识别和开发更多候选产品会损害增长能力[332] 平台使用情况 - 截至2020年3月6日，公司仅使用plato平台治疗了一名患者，该平台计划用于AVR - RD - 01正在进行的2期临床试验的大多数患者和AVR - RD - 02的1/2期临床试验的所有患者[270] - 公司AVR - RD - 01的2期试验中第四名患者于2019年使用plato平台给药[308] 产品研发风险 - 公司基于新型慢病毒基因疗法技术的产品候选药物，开发时间和成本难以预测，监管审批过程可能更昂贵、耗时更久[270][271] - 基因和细胞疗法产品的监管要求频繁变化，可能导致产品候选药物商业化延迟或受阻[272][273][274] 临床试验进展 - 截至2020年3月6日，AVR - RD - 01在进行中的1期临床试验中仅给药5名患者，2期临床试验中给药4名患者；AVR - RD - 04在进行中的1/2期临床试验中仅给药1名患者；AVR - RD - 02的1/2期临床试验预计2020年第二季度给药第一名患者[283] - AVR - RD - 01的2期临床试验主要疗效终点是治疗后一年患者肾脏活检中每PTC的Gb3包涵体平均数量相对于基线的变化[284] - AVR - RD - 04的研究者发起临床试验初始结果仅代表一名患者3个月的临床数据[288] 临床试验不良影响 - 公司产品候选药物及给药过程可能导致不良副作用，影响监管批准和商业潜力[277] - 基因治疗过去有严重不良副作用案例，公司产品候选药物若出现不可接受的副作用，可能停止或延迟临床开发[278] - 调理过程及相关程序也可能导致不良副作用，若不良事件发生率或严重程度不可接受，监管机构可能要求停止开发或拒绝批准产品候选药物[280] - 若产品候选药物获得营销批准，FDA可能要求采用风险评估和缓解策略[282] 临床试验经验与困难 - 公司未完成过关键临床试验，在准备、提交和处理监管申报方面经验有限[283] - 公司在招募临床试验患者方面可能遇到困难，导致临床试验延迟或终止[291] - 2017年AVR - RD - 01正在进行的1期临床试验因识别患者和评估筛选信息延迟导致患者入组延迟[292] - 2019年AVR - RD - 02针对戈谢病的1/2期临床试验因患者预筛选失败影响入组开始[292] - 2017年AVR - RD - 01正在进行的研究者发起的1期临床试验因患者识别和筛选信息评估延迟导致患者入组延迟[339] - 2019年公司发起的用于戈谢病的AVR - RD - 02的1/2期临床试验因患者预筛选失败导致患者入组延迟[339] 新冠疫情影响 - 2019年12月新冠疫情爆发，公司主要办公室和实验室所在的马萨诸塞州剑桥市受影响[298] - 公司正在美国、加拿大和澳大利亚开展临床试验，计划扩展到日本、欧洲和以色列等地区，这些地区受新冠疫情影响[299] 临床研究获批情况 - 公司计划开展的AVR - RD - 01针对法布里病的2期临床研究IND申请于2019年4月获FDA批准，包含LV1和LV2可比性数据及向自动化制造平台过渡内容[303] - 公司开展的AVR - RD - 02针对戈谢病的1/2期临床研究CTA和IND分别获加拿大卫生部无异议函和FDA批准，包含LV2和自动化制造平台数据[303] - 公司开展的AVR - RD - 04针对胱氨酸病的1/2期临床研究已获FDA批准，但未包含LV2和自动化制造平台，预计未来需提交可比性数据[303] 临床研究结果风险 - 若临床研究结果不确定或有安全问题，公司可能面临获批延迟、获批适应症受限等多种不利情况[305] 产品监管指定情况 - 公司产品候选药物获得FDA等监管机构指定（如突破性疗法、快速通道、RMAT等）无保证，且获指定也未必能实现预期益处[311][312][314] 孤儿药指定与独占期 - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万个体，欧盟为不超过万分之五的人口，公司三款产品已获FDA孤儿药指定[316][317] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，可减至6年，独占期可能被撤销[319] 产品获批后监管要求 - 公司产品候选药物即使获批，也需持续遵守监管要求，违规会面临多种处罚[321][323] 日本市场开发 - 公司计划在日本药事医疗器械局监管下开发AVR - RD - 01，2期临床试验结果无保证能获有条件批准[315] 市场竞争情况 - 公司在生物制药市场面临来自大药企、学术机构等多方面竞争[328] - 法布里病治疗上，公司将与赛诺菲健赞、夏尔、艾美克斯等竞争[328] - 戈谢病治疗上，公司将与赛诺菲健赞、夏尔、普罗塔利克斯、辉瑞等竞争[328] - 庞贝病治疗上，赛诺菲有酶替代疗法，多家公司有基因疗法项目[328] - 胱氨酸病治疗上，公司将与霍尼韦尔孤儿、迈兰等竞争[328] 第三方合作风险 - 公司预计依赖第三方进行载体生产、产品制造等工作，第三方可能表现不佳或终止合作，导致产品开发活动延迟[336][337] - 依赖第三方制造商存在无法以合理条款达成协议、控制减少等风险，可能导致临床研究延迟或无法获批[340] - 公司和合同制造商受严格监管，若未通过预批准检查或后续检查不达标，产品将无法获批或面临补救措施[343][344] - 公司依赖有限数量的供应商，存在供应中断、价格上涨等风险，更换供应商可能导致生产和交付中断[348] - 与第三方合作需共享商业秘密，增加了竞争对手发现或不当使用的风险，损害公司竞争地位[354][355] 商业能力建设 - 公司处于建立商业组织的初步阶段，若无法建立销售、分销和营销能力或与第三方达成协议，将无法产生产品收入[357] 市场机会估计风险 - 公司对候选产品市场机会的估计可能有误，实际患者数量可能低于预期，影响产品收入和业务[358] 产品商业化影响因素 - 产品商业化成功取决于市场接受度，受疗效、安全性、价格等多因素影响[360] 国际业务风险 - 公司在美、加、澳开展临床试验，计划拓展至日本、欧洲和以色列，国际业务面临多种风险[363] 保险覆盖与报销问题 - 新产品保险覆盖和报销情况不确定，各国规定差异大，可能影响产品商业化和营收[365] - 美国医保行业和其他地区有成本控制趋势，会对产品定价和报销产生压力[369] 产品制造风险 - 公司产品制造复杂，可能因设备故障、原材料短缺等问题导致生产中断[372] - 制造过程的细微偏差可能导致产品缺陷、召回等问题，影响业务和财务状况[373] 医疗立法改革影响 - 医疗立法改革和预算限制可能对公司业务和运营结果产生重大不利影响[376] - 2010年美国ACA法案实施，对生物制品竞争、回扣计算、费用税收等方面有规定，2019年适用品牌药在医保D部分覆盖缺口期需提供70%折扣[377] - 2011年美国《预算控制法》触发政府项目自动削减，自2013年4月起，每年医保向供应商支付总额削减2%，至2029年[379] - 2012年美国《美国纳税人救济法案》进一步削减医保向部分供应商的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[379] - 美国立法和执法对专业药品定价实践关注度增加，特朗普政府2019和2020财年预算含药品价格控制措施，HHS已开始征求部分措施反馈并实施部分措施，如2020年1月1日起允许医保优势计划对B部分药物使用阶梯疗法[380] - 医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，影响公司未来收入，医保或其他政府项目报销减少可能导致私人第三方支付方支付减少[383] 政府机构影响 - FDA等政府机构资金不足会阻碍其正常运作，影响公司业务，政府停摆会影响FDA对公司监管提交文件的审查和处理[386][387] 产品供应风险 - 公司制造过程中的污染、材料短缺或关键供应商交付问题可能导致产品供应中断和临床开发或商业化计划延迟[388] 基因疗法舆论与监管影响 - 基因疗法存在安全担忧和监管审查，负面舆论和严格监管会影响公司产品开发和商业化[391] 人才问题 - 公司未来成功依赖于留住关键员工和吸引合格人才，行业竞争激烈，人才短缺，临床试验失败会增加招聘和留用难度[392] - 截至2019年12月31日，公司有85名全职员工，预计未来员工数量会快速增长，管理增长可能面临困难，影响公司运营[393] 合规风险 - 公司员工、合作伙伴可能存在不当行为，违反法规会导致监管制裁和声誉损害[396] - 公司受美国和外国反腐败、反洗钱等贸易法律约束，违反会导致严重后果，公司对第三方活动负责[397] - 若公司未能遵守医疗保健、数据保护、环境健康和安全等法律法规，可能面临重大民事、刑事和行政处罚、罚款、监禁、排除在医保计划之外等后果[399][404][407][408][409][414] - 若产品候选药物获批并在美国商业化，公司运营将受联邦和州欺诈与滥用法律及法规的直接或间接约束[399] - 公司可能受联邦、州和外国数据保护法律法规的约束，若违反可能导致政府执法行动、私人诉讼和负面宣传[407][408][409] - 公司需遵守联邦政府价格报告法律，准确及时地向政府项目计算和报告复杂定价指标[401] - 公司需遵守联邦消费者保护和不公平竞争法律，这些法律广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动[401] - 公司需遵守州和外国的医疗保健法律，这些法律可能范围更广，且适用情况不确定[399][401] - 公司需遵守环境、健康和安全法律法规，若违反可能导致罚款、处罚或成本增加，对业务产生重大不利影响[414] 运营管理风险 - 公司若无法有效管理运营规模和复杂性的增长，可能无法实现研究、开发和增长目标[395] 产品分销要求 - 公司产品分销需满足记录保存、许可、存储和安全等额外要求和规定[402] 保险情况 - 公司在美国的主产品责任保险为每次事故500万美元，累计500万美元；在加拿大累计为1000万加元；在澳大利亚累计为2000万澳元[412] 潜在产品责任风险 - 公司面临潜在产品责任风险，若产品候选药物对患者造成伤害，可能导致监管批准被撤销、产品责任索赔等[410] 工人补偿与环境法规风险 - 工人补偿保险可能无法覆盖潜在负债，遵守环境、健康和安全法律法规可能产生大量成本，不遵守可能导致巨额罚款和制裁[415] 全球经济与自然灾害影响 - 不利的全球经济状况可能削弱产品需求、影响融资能力、导致供应商供应中断和付款延迟[416] - 地震等自然灾害可能严重扰乱公司运营，现有灾难恢复和业务连续性计划可能不足以应对严重灾害[418] 网络攻击事件 - 2017年公司遭受第三方网络攻击导致部分资金被盗，2019年2月一家供应商遭受网络攻击导致公司支付欺诈性发票[419] 税法变化影响 - 税法变化可能对公司业务和财务状况产生不利影响[420] 知识产权侵权风险 - 第三方知识产权侵权索赔可能阻止或延迟公司产品开发和商业化，防御侵权索赔耗时、昂贵且分散管理层注意力[423][424][425][428] 第三方许可风险 - 公司产品开发和商业化权利部分依赖第三方许可，许可终止可能导致重大权利丧失，影响产品商业化[429] 知识产权保护风险 - 公司主要依赖商业秘密等难以保护的技术，若无法保护知识产权，产品销售和创收能力可能受严重影响[434][435] - 公司在全球保护知识产权成本高昂，美国以外部分国家知识产权保护范围可能较小，且法律保护程度不如美国[437] - 部分国家法律体系不利于知识产权保护，公司在海外执行专利权利可能成本高、使专利面临风险，且诉讼结果难料[438] - 公司已发布的专利若在法庭受到质疑，可能被认定无效或不可执行，导致失去部分或全部专利保护[439] - 公司依赖商业秘密保护，但商业秘密难保护，协议或安全措施可能被破坏，商业秘密可能被竞争对手知晓[440] - 公司可能面临员工等不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，若败诉可能损失知识产权或人员，胜诉也可能产生高额成本[442] - 公司可能面临知识产权所有权争议，若败诉需支付赔偿并可能失去知识产权，影响业务和财务状况[444] - 公司部分许可的知识产权可能受政府资助项目相关法规限制，如“ march - in ”权利、报告要求和美国制造业偏好，影响公司权利和合作[445] 专利相关法律影响 - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署，2013年3月16日部分条款生效，可能增加专利申请和执行成本及不确定性[448] - 美国最高法院在Prometheus和Myriad案的裁决及美国专利商标局的指导意见，可能影响公司现有专利权利和未来知识产权保护[449] 专利侵权指控风险 - 第三方可能指控公司活动侵犯其他基因相关专利，若抗辩失败，公司可能需支付赔偿或被禁止使用相关专利[453] 专利期限延长与数据独占权 - 若产品候选药物未获专利期限延长和数据独占权，公司业务可能受重大损害[454] - 根据FDA营销批准的