公司项目决策与规划 - 公司董事会于2020年2月26日决定推进泛RAS抑制剂项目的临床前开发，并寻求融资和战略机会[17] - 公司预计在未来12 - 18个月确定临床开发先导化合物，随后进行12个月的新药研究申请相关研究，2022年启动首次人体试验[28] - 未来12 - 18个月公司主要目标是了解化合物与RAS结合的具体机制和物理基础，优化化合物确定先导开发候选药物[53] - 未来12 - 18个月公司计划复制和扩展ADT先前生成的数据、开展结构生物学研究、优化化合物以确定先导开发候选药物[79] - 从提名先导候选药物开始，预计需要约12个月进行IND启用研究并提交IND申请，预计2022年开始首次人体研究[82] - 初始1期临床研究将在携带RAS突变的晚期实体瘤患者中进行，目标是确定推荐的2期剂量、评估安全性和耐受性以及初步抗肿瘤活性[83] - 预计优先将先前接受过标准治疗的RAS突变NSCLC患者作为初始关键队列，其他潜在关键队列包括晚期CRC和晚期胰腺腺癌[84] - 获批初始适应症后，公司将寻求扩展适应症，包括其他肿瘤类型、早期治疗线和联合治疗[85] - 公司计划在泛RAS项目提名产品候选物进行IND启用研究后，分配资源用于PDE10/β - catenin项目，预计约6个月进行先导优化和产品候选物提名，之后约12个月进行IND启用研究并提交首次人体研究的IND申请[116] - 临床开发将在提名先导产品候选物、完成IND启用研究并提交且获批IND申请后启动，一期临床将在晚期实体瘤患者中进行，目标是确定推荐的二期剂量、评估安全性和耐受性以及初步抗肿瘤活性[117] - 2020年2月26日，公司董事会决定推进泛RAS抑制剂项目的临床前开发，同时寻求融资和战略机会，但无法保证能成功[199] 公司合作与许可协议 - 公司2019年9月与ADT签订合作和许可协议，获得其小分子技术的独家许可选择权，相关专利有效期至2034年[20] - 2019年9月公司与ADT达成合作协议，支付300万美元预付款获得RAS和PDE10/β - catenin项目的独家许可选择权，后续开发和商业化需支付额外费用[119] - 公司与ADT签订咨询和合作研究支持协议，ADT为研究开发活动提供支持服务并收取费用[121] - 2005年11月公司与Yissum签订许可协议，经多次修订，获得H19和IGF2 - P4基因相关产品的全球独家开发、使用、制造和商业化许可[123] - 公司需向Yissum支付净销售额4%的特许权使用费和授予第三方分许可收入10%的费用，在无专利国家且第三方销售相同产品时支付一半特许权使用费[124] - 公司需对Yissum及其相关方因履行许可协议产生的责任进行赔偿[125] 癌症相关数据 - RAS基因突变存在于超30%的人类癌症中，Wnt/APC/β - 连环蛋白通路基因在约90%的结直肠癌中发生突变[20] - 2020年美国预计将诊断出超180万例新癌症病例，约606,520人死于癌症，超30%的癌症有RAS突变[22] - 美国2020年肺癌、结直肠癌和胰腺癌预计死亡人数分别约为136,000、53,000和47,000，三者合计超235,000人[22] - 美国约48,000人死于携带Wnt/APC/β - 连环蛋白通路突变的结直肠癌，约16,000名患者受遗传性癌症综合征FAP影响[22] - 美国每年RAS突变驱动的实体瘤患者总数超165,000人[22] - RAS基因突变存在于超30%的癌症中，美国每年超18.1万癌症死亡病例与之相关，占癌症死亡总数60.6万的超30%[38] - 美国每年RAS突变驱动的实体瘤潜在患者超16.5万[39] - 美国NSCLC、结直肠癌和胰腺癌年发病率约39.5万，其中晚期病例约2.95万，每年RAS突变晚期实体瘤潜在患者约13万[40] - G12C约占癌症中RAS突变的9%，G12C抑制剂仅能解决约11%的KRAS突变[46] - 约9%的RAS突变是KRAS G12C突变[131] - KRAS约占RAS突变的85%，其中仅约11%是G12C类型[135] - 约30%的黑色素瘤病例有RAS突变，几乎都在NRAS[135] - 55%携带RAS突变的结直肠癌中，5%是NRAS突变[135] - 多发性骨髓瘤中约一半的突变在NRAS[135] - 甲状腺癌和急性髓系白血病的RAS突变主要是NRAS（分别约5 - 15%和15%）[135] - 美国每年约48000人因携带Wnt/APC/β - catenin通路突变的结直肠癌死亡，约16000名患者受遗传性癌症综合征FAP影响[90] 公司项目治疗效果数据 - 2019年11月公司终止inodiftagene项目，截至2019年11月14日，16名可评估患者中3人（19%）完全缓解[36] - AMG - 510在23例可评估的NSCLC患者中总缓解率为48%，MRTX849在6例NSCLC患者中总缓解率为50%[45] - 公司预计泛RAS抑制剂可治疗的患者约是KRAS G12C突变抑制剂的11倍[49] - 公司RAS抑制剂分子对正常RAS活性细胞的选择性超100倍，在低纳摩尔浓度（<10 nM）下有抑制活性[52] - ANC 007在携带突变RAS的肿瘤细胞单层培养中细胞效力低于10纳摩尔，3D球体培养中效力相似[54] - ANC 007对不同RAS突变状态细胞的IC₅₀值不同，如KRAS G12C为2.1 nM，野生型RAS的OV90为350 nM[56] - ANC 061使腺瘤发病率从对照组的94.74%降至1000 ppm处理组的76.19%和1500 ppm处理组的57.80%，腺瘤数量从对照组的4.0降至1000 ppm处理组的2.9和1500 ppm处理组的1.95，患癌小鼠发病率从载体组的10.53%降至1000 ppm处理组的4.76%和1500 ppm处理组的0%[108][110] - ANC 030将A549小鼠模型的中位生存期从44天延长至77天，25%的小鼠存活到实验结束[111] - 2019年11月公司停止关键的2期Codex研究，当时16名患者可评估，3人（19%）完全缓解[127] 公司实验模型相关 - 小鼠右胁植入1000万个HCT - 116肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5mg/kg剂量瘤周给药，每日两次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤周给药，每日一次[65] - 无核苷酸重组WT - KRAS通过与20 mM EDTA在冰上孵育制备，用于评估ANC 007对GTP结合RAS的影响[69,70] - 皮下小鼠异种移植模型中，裸鼠右胁植入1000万个肿瘤细胞，载体组n = 8只，5mg/kg ANC 007组n = 7只，10mg/kg ANC 007组n = 4只[73] - 小鼠右胁植入100万个CT - 26肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5mg/kg剂量瘤周给药，每日两次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤周给药，每日一次[74] - 小鼠右胁植入100万个CT - 26肿瘤细胞，ANC 007治疗组按5或10mg/kg剂量瘤内给药，每日一次；载体治疗组按5% DMSO/5% cremophor EL/90%水瘤内给药，每日一次[77] 药品审批法规相关 - 新药获批前需进行临床前动物测试、提交IND、开展1 - 3期临床试验等步骤[154] - FDA在收到IND申请30天内可能联系申报者，若未采取行动，申报者可在第31天开展临床试验[156] - 提交NDA多数情况下需缴纳高额申请费，FDA收到NDA 60天内决定是否受理[159][160] - FDA对标准NDA的审查和决策目标时间为自提交之日起10个月[160] - 药品获批后，使用条件等方面的修改可能需提交补充NDA并提供额外临床数据[168] - 美国联邦反回扣法规禁止多种利益交换行为，违反将面临刑事和民事制裁[170] - 《美国虚假索赔法》禁止向联邦医疗计划提交虚假索赔，违反将面临民事和刑事处罚[174] - 1996年《美国健康保险流通与责任法案》新增医疗欺诈法规，违反属重罪[175] - 2010年《阳光法案》要求药企报告与医疗提供者的财务关系，违反会面临罚款和民事责任[177] - 美国以外市场的营销授权需获当地监管机构批准，审批流程和时间因国家而异[178] - 专利新药产品可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》申请最长5年的专利期限延长，但恢复期限加上剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年[184] 医疗改革相关 - 美国2010年3月签署的医疗改革法案预计耗资9400亿美元，将为约3200万未参保美国人提供医保，品牌药制造商向医疗补助计划支付的最低回扣从15.1%提高到23.1%[186][187] 公司人员与业务调整 - 截至2019年12月31日，公司有16名员工，其中行政人员8名、研发人员8名；按地区划分，以色列9名、美国马萨诸塞州剑桥市7名，2018年分别为19名、7名、12名、14名、5名[192] - 2019年11月15日，公司宣布终止评估基因疗法inodiftagene vixteplasmid治疗膀胱癌的2期Codex研究，因数据显示达到预设无效阈值和监管批准所需疗效的可能性低[203] - 2019年11月公司改变业务战略，全力投入小分子泛RAS抑制剂和PDE10/β - 连环蛋白抑制剂项目，并进行裁员，关闭以色列办公室和实验室[203] 公司财务与运营状况 - 公司自成立以来累计亏损严重，至今未产生收入，预计近期也不会有收入，未来可预见的时间内将持续负现金流[206] - 公司的研发活动很大一部分通过发行股权证券融资，不确定能否获得更多资金，资金不足可能导致研发和业务部分或全部停止[206] - 探索战略机会将耗费大量资源和成本，可能导致公司业务混乱、员工分心、招聘困难、股价波动等问题[200] - 截至2019年12月31日，公司持有约1760万美元现金及现金等价物[207] - 公司预计现有资金能满足到2020年底的资本和运营需求[207] - 公司自成立以来一直处于开发阶段，从未获得任何产品候选的营销批准，也未实现销售[213] - 公司预计未来几年将持续亏损，短期内无法从运营中获得收入[213] - 截至2019年12月31日，公司在开发阶段累计净亏损约1.054亿美元[214] - 公司的合并财务报表显示，持续经营亏损引发对其持续经营能力的重大怀疑[214] 公司项目专利期限 - 公司pan - RAS和PDE10/β - catenin项目相关已发布美国专利及待发布美国专利若发布将在2034年到期，PCT专利申请若发布预计2039年到期[140] - 公司inodiftagene项目待发布美国专利申请若发布预计2036年到期，原活性配方专利在2017和2018年到期[142] - 公司BC - 821相关专利及专利申请若发布预计2028 - 2029年到期[143] 新冠疫情影响 - 新冠疫情自2019年12月在中国武汉出现，截至2020年3月已蔓延至100多个国家，可能对公司业务、融资、第三方合作及研发进度产生不利影响[198] 公司业务概述 - 公司是一家临床前生物技术公司，最近获得开发、制造和商业化两个针对致癌途径的开发项目的选择权[210] - 公司目前的两个临床前项目相关运营仅限于业务规划、研究、分析临床前数据和准备推进分子进行更多临床前研究[210] - 公司预计未来几年大部分精力和支出将用于小分子抑制剂（泛RAS和PDE10/β - 连环蛋白项目）的研发[216] - 公司业务完全依赖从化合物开发的产品的临床前和临床开发成功，但化合物仍处于早期临床前阶段[216]