产品治疗数据 - 超过1200名患者接受BCV治疗，肾或骨髓毒性风险低[15] - 播散性AdV疾病文献报道死亡率为50% - 80%，严重AdV疾病诊断后前三个月预期死亡率超50%[20] - 兔痘功效研究初步结果显示，感染后3天治疗组生存率100%（29/29），4天治疗组90%（26/29），5天和6天治疗组69%（20/29），未治疗组29%（8/28）[27] 产品专利与保护 - 美国对brincidofovir的物质组成保护预计延长至2034年10月[17] - 截至2019年2月15日，公司全球专利组合包括123项与布林西多福韦和CMX157相关的专利或专利申请、19项与密歇根大学有关的专利或专利申请及1项国际专利申请[80] - 2015年公司获得美国专利号8,962,829，美国布林西多福韦物质组成专利保护期预计延长至2034年10月[82] 孤儿药认定 - 公司获得欧盟三项孤儿药认定，美国一项孤儿药认定[18] 临床试验情况 - AdAPT研究目标是招募141名儿科异基因HCT确诊AdV感染患者，患者按2:1随机分组，研究有90%的效力显示brincidofovir治疗组的优势，预计2019年后大幅延迟完成招募[22][23] - 2017年底完成健康受试者IV BCV多次递增剂量研究，评估了每周两次10mg和每周一次20mg的安全性等，各剂量耐受性良好[31] - 公司主要产品候选药物布林西多福韦在2015年SUPPRESS试验中未达到主要终点，且与安慰剂组相比死亡率数值更高[186] - 布林西多福韦治疗腺病毒感染的AdVise研究未显示出生存益处[188] - AdAPT研究正在招募儿科和年轻成人异基因造血干细胞移植受腺病毒感染患者，以比较短期口服布林西多福韦与当地标准治疗的平均腺病毒载量[189] - 公司完成兔痘功效研究的活体阶段并启动小鼠模型关键功效研究[200] - AdAPT研究正在招募儿科和年轻成人异基因造血干细胞移植受者，比较口服布林西多福韦与当地标准治疗的平均腺病毒病毒载量[206] - 公司有意通过临床试验进一步开发布林西多福韦治疗腺病毒感染及预防或治疗其他DNA病毒感染[209] - 公司正在评估对口服或静脉注射布林西多福韦进行其他适应症的额外临床试验的可能性[210] 合同与许可协议 - 2014年12月公司与ContraVir签订CMX157开发和商业化许可协议[38][45] - 公司获12万股ContraVir B系列可转换优先股作为CMX157权利许可的预付款，价值120万美元，还有最高约2000万美元的里程碑付款及特许权使用费[46] - 与BARDA的合同若各后续期权段都行使，公司最多可获7580万美元费用报销和530万美元费用，截至2018年12月31日已开票6260万美元[49][52] - 2014年9月获合同延期第二期权段额外1700万美元，2016 - 2019年多次修订合同增加资金，第三期权段原约1290万美元，后减至1160万美元[50] - 与加州大学的许可协议，公司发行64788股普通股，若达成所有里程碑需支付最多340万美元，商业化后支付低个位数特许权使用费[60] - 与密歇根大学的许可协议，公司已支付7万美元费用并发行33058股普通股，产品商业化或分许可需支付0.25% - 2%特许权使用费，2024年起有最低年度特许权使用费[64] 市场与竞争 - 美国约有200个HCT移植中心，欧盟5国有300个[67] - 布林西多福韦若获批治疗AdV感染，公司计划在美国建立小型商业基础设施进行商业化[68] - 布林西多福韦将面临来自多种药物和疗法的竞争，如西多福韦、患者特异性T细胞疗法等[73] 公司运营与设施 - 公司不拥有或运营产品制造、存储、分销或测试设施，过去和未来都依赖第三方制造商供应产品[85] - 公司已完成将当前商业药物物质制造工艺转移给选定承包商，并于2015年开始工艺验证，目前仅一家公司获药物物质供应商资格[87] - 公司已完成当前商业混悬剂和片剂制造工艺的开发和转移，并于2018年启动验证，布林西多福韦静脉制剂处于早期开发阶段[88] - 截至2018年12月31日，公司有82名全职员工，其中59人从事研发，23人从事营销等工作[158] - 公司2000年4月在特拉华州注册成立，总部位于北卡罗来纳州达勒姆，租赁约24,862平方英尺办公空间，租约2021年2月到期[160] - 公司在达勒姆和三角研究园分别租赁实验室空间，总面积约10,274平方英尺，租约分别于2021年7月和8月到期[160] 药品监管法规 - 美国药品开发过程需完成非临床实验室测试、提交IND申请、进行人体临床试验、提交NDA申请等步骤，IND在FDA收到30天后自动生效[93][95] - 人体临床试验通常分三个阶段，FDA一般要求两个充分且良好控制的3期临床试验来批准NDA[98] - 提交NDA需支付大量用户费用，FDA接受NDA提交前的初步审查期为2个月[102][104] - FDA对标准NDA的初步审查和回复时间为接受提交后10个月，优先NDA为6个月，但不总能按时完成[104] - FDA审查NDA时会确定是否需要风险评估和缓解策略（REMS），若需要，NDA申办者必须提交建议的REMS[107] - 若FDA决定不批准NDA，会发出完整回复信，描述具体缺陷，申办者可重新提交或撤回申请[109] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者，或虽超20万但研发成本无法通过销售收回的药物[111] - 获孤儿药指定且首个获批的产品，可获7年市场独占权，除非有临床优势证明[112] - 符合条件的新药和生物制品可获快速通道、突破性疗法和优先审评指定，加速审批流程[113][114][115] - 动物有效性规则允许在人体试验不道德或不可行时，基于动物研究批准药物[116] - 扩大使用计划允许在特定条件下供应未授权药品，2017年《尝试权法案》为患者提供获取途径[117] - 药品获批后需持续接受FDA监管，包括记录保存、不良反应报告等[119] - 美国专利期限可根据《哈奇 - 韦克斯曼修正案》最多延长5年，但总期限不超获批后14年[122] - 新药化学实体首个获批者有5年非专利市场独占权，新临床研究获批有3年独占权，儿科独占权可延长6个月[123][125] - 公司运营可能受联邦和州医疗保健法律监管，违规将面临处罚[126] - 药品销售依赖第三方报销，第三方支付方对药品价格和成本效益审查严格，《2003年医疗保险处方药、改进和现代化法案》影响药品定价[127][128][129] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》废除《患者保护与平价医疗法案》的“个人强制保险”税[134] - 2018年1月22日，特朗普签署决议延迟《患者保护与平价医疗法案》部分费用实施，包括“凯迪拉克”税等[134] - 2019年1月1日起，《两党预算法案》修订《患者保护与平价医疗法案》，关闭多数医保药品计划覆盖缺口，药企处方药折扣比例从50%提高到70%[134] - 欧盟有集中和国家两条药品营销授权途径，集中授权适用于特定药品，授权后在欧盟及欧洲经济区国家有效[146][147] - 符合特定条件药品可获欧盟有条件市场授权，有效期一年可每年续签，满足条件可转为全面营销授权，初始有效期五年可无限续签[148][151] - 欧盟孤儿药需满足特定标准，获批后可享10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年[152][153][156] - 公司需每年向EMA提交孤儿药年度报告，内容包括药品开发状况等[154] 财务状况 - 公司自成立以来每年均出现重大净亏损，2016 - 2018年12个月净亏损分别为7640万美元、7100万美元和6950万美元，截至2018年12月31日累计亏损约5.563亿美元[166] - 公司预计在可预见的未来将继续亏损和出现负现金流，亏损规模取决于未来支出速度和创收能力[167] - 公司现有资金至少可支持未来十二个月的运营费用和资本需求，预计2019年研发费用与2018年持平[181] 产品开发风险 - 公司可能需要进行额外的临床、非临床或制造验证研究，这可能会导致批准延迟数年或需要更多资源[195] - 若无法获得监管批准，公司将无法商业化布林西多福韦，可能放弃开发工作并对业务造成重大不利影响[197] - 公司产品候选药物需进行广泛临床试验以证明安全性和有效性，试验昂贵、耗时且结果不确定[202] - 临床试验或动物功效研究可能出现多种意外事件影响试验完成[203] - SUPPRESS研究中观察到死亡率存在不利数值差异，AdVise研究与历史对照研究305相比无生存获益[204] - 公司不确定临床试验能否证明产品候选药物有足够疗效和安全性以获监管批准[207] - 公司开发布林西多福韦治疗重症患者，临床试验中的患者死亡可能对业务产生负面影响[208] - 布林西多福韦临床试验可能出现严重不良后果，大量受试者死亡可能影响获批和商业接受度[211]