新药临床试验推进情况 - 公司推进5个新药进入临床试验，3个处于2期研究，2个处于1期研究[17] - 2019年10月公司宣布启动评估CX - 072加伊匹木单抗的2期临床研究[24] - 2019年12月公司宣布启动CX - 2009在特定乳腺癌患者中的2期扩展研究[25] - 公司预计2020年推进EGFR - CD3 T细胞双特异性项目的领先候选药物[32] - 公司预计2020年将EpCAM项目推进到IND启用研究[30] - 公司与百时美施贵宝合作的BMS - 986249进入2期试验，触发1000万美元里程碑付款[84] - 2019年9月，百时美施贵宝启动BMS - 986288的1/2a期临床试验剂量递增阶段[112] 专利情况 - 公司拥有超135项已授权专利和超325项待授权专利申请[19] - 公司专利组合截至2020年2月20日包含至少135项已授权专利和325项待审批专利申请[135] - 公司目前已授权专利可能在2028 - 2035年到期，待审批专利申请获批后的专利预计在2028 - 2040年到期[141] 市场规模与行业数据 - PD-L1和PD - 1抑制剂联合商业市场预计到2023年将超450亿美元[22] - 截至2019年11月，超过2000项PD - 1或PD - L1疗法的组合研究正在进行[47] - 2018年主要市场约有150,000例新诊断黑色素瘤患者，不可切除/转移性黑色素瘤患者中约60%接受免疫检查点阻断治疗，其中约85%会进展[66] - 2019年美国预计有271,270例女性和2,670例男性被诊断为浸润性乳腺癌，其中60% - 70%为激素阳性/HER2阴性乳腺癌[79] 合作与款项收入 - 2020年2月百时美施贵宝触发向公司支付1000万美元里程碑付款[28] - 2019年7月艾伯维选择第二个研究靶点，公司因此获得1000万美元付款[29] - 公司与艾伯维的CD71协议中，2016年4月获2000万美元预付款，参与共同开发最多可获4.7亿美元里程碑付款和高十几到低二十几的美国以外销售特许权使用费[99] - 公司与艾伯维的发现协议中，2016年4月获1000万美元预付款，2019年7月获1000万美元额外预付款，最多可获2.75亿美元里程碑付款和高个位数到低十几的特许权使用费[101] - 公司与安进的合作协议中，2017年10月获4000万美元预付款，安进同期花2000万美元购买1156069股公司普通股[102] - 公司与安进合作开发的EGFR产品，最多可获4.55亿美元里程碑付款和低两位数到中十几的全球商业销售特许权使用费[103] - 若安进行使所有选择权推进三个产品，公司最多可获9.5亿美元里程碑付款和高个位数到低十几的特许权使用费[106] - 公司与百时美施贵宝的合作协议中，获5000万美元预付款，最初最多可获12.17亿美元里程碑付款，有中个位数到低两位数的特许权使用费[109] - 2016年1月和12月，百时美施贵宝分别支付公司1000万美元和1500万美元用于靶点选择；2016年12月支付200万美元临床前里程碑款项；2017年11月支付1000万美元IND受理里程碑款项；2020年2月支付1000万美元BMS - 986249进入随机2期队列扩展的里程碑款项[110] - 2017年3月，公司与百时美施贵宝达成修订协议，公司获2亿美元预付款，最多可获35.86亿美元，包括开发、商业销售和销售里程碑付款等，还有分级中个位数到低两位数百分比特许权使用费[115] 产品授权情况 - 2019年12月公司从ImmunoGen获得一款PDC全球独家开发和商业权利[30] - 公司保留CX - 072和CX - 2009全球开发和商业化权利，还有与百时美施贵宝和艾伯维的合作开发项目[45] 临床试验数据 - 2015年数据显示，纳武单抗1mg/kg和伊匹木单抗3mg/kg联用，55%患者出现3/4级治疗相关不良事件，36%患者停药[49] - 2018年试验单药剂量递增数据显示，38例可评估患者中3例（8%）有客观反应，15例（39%）病情稳定，总体疾病控制率47%；18例剂量≥3mg/kg患者中，3例（17%）有客观反应，疾病控制率61%[53] - 2018年11月数据显示，肿瘤内活化的CX - 072浓度足以实现>90%的靶点占有率[55] - 截至2019年2月6日数据，24例剂量≥3mg/kg的可评估患者中，4例（17%）有客观反应，12例（50%）肿瘤缩小或病情稳定[56] - 公司选择10mg/kg作为初始D部分队列扩展研究的剂量，此剂量下肿瘤中超过98%的PD - L1受体被CX - 072占据[57] - 截至D部分数据截止日期，50例可评估安全性患者中，21例（42.0%）出现3/4级治疗出现的不良事件，2例（4%）出现3/4级治疗相关不良事件，2例（4%）出现3/4级免疫相关不良事件，无因治疗相关毒性停药[58] - 截至2019年4月数据，72例患者入组治疗，65例可评估疗效患者中，TNBC、aSCC、cSCC、UPS、SBA疾病控制率分别为53%（8/15）、58%（7/12）、67%（4/6）、25%（5/20）、17%（2/12）[59] - 截至数据截止，72例可评估安全性患者中，6%患者出现≥3级治疗相关不良事件，3%出现≥3级免疫相关不良事件，0%因治疗相关不良事件停药[59] - 2015年数据显示，1mg/kg纳武单抗和3mg/kg伊匹木单抗联用，55%患者出现3/4级治疗相关不良事件（TRAEs），36%患者停药[61] - PROCLAIM - CX - 072的B部分中，伊匹木单抗全剂量3mg/kg与0.3 - 10mg/kg的CX - 072联用，最大耐受剂量（MTD）为伊匹木单抗3mg/kg和CX - 072 10mg/kg[62] - 2019年10月数据显示，27例接受伊匹木单抗（3、6或10mg/kg）与CX - 072（0.3、1、3或10mg/kg）联用的可评估患者中，疾病控制率为37%，客观缓解率（ORR）为19%，缓解中位持续时间为14.6个月[63] - 27例接受所有剂量治疗的患者中，9例（33%）出现3/4级TRAEs，6例（22%）出现3/4级免疫相关不良事件（irAEs）；20例接受3mg/kg伊匹木单抗和不同剂量CX - 072治疗的患者中，5例（25%）出现3/4级TRAEs，3例（15%）出现3/4级irAEs[63] - PROCLAIM - CX - 2009 - 001研究中，截至2019年2月6日，76例接受0.25 - 10mg/kg CX - 2009治疗的患者中，46例疗效可评估患者里16例（34.8%）出现肿瘤缩小，有5例未确认部分缓解[74] - 76例患者中，47例（61.8%）出现3/4级治疗相关不良事件（TEAEs），23例（30.3%）出现3/4级TRAEs，最常见不良事件为眼部毒性[75] - 截至2019年2月26日，78例患者入组，39例接受≥4mg/kg CX - 2009且有至少一次基线后肿瘤评估的患者中，15例（38%）有肿瘤缩小，29例（74%）首次治疗扫描时疾病稳定或更好[76] 产品销售与特点 - 伊匹木单抗全球销售额超过10亿美元，但治疗窗窄，FDA批准有黑框警告提示潜在严重和致命免疫相关不良事件[82] 临床前研究数据 - 公司与艾伯维合作开发的CX - 2029在42个临床前模型中，30个（71%）出现肿瘤消退或停滞，10个（24%）出现肿瘤生长抑制[88] - 公司EGFR - CD3 Pb - TCB在体外临床前研究中，未掩蔽的TCB有强效剂量依赖性肿瘤细胞杀伤能力，掩蔽的Pb - TCB细胞毒性降低超100000倍；食蟹猴对Pb - TCB最大耐受剂量为4000微克/千克，未掩蔽TCB为60微克/千克[92] 合作协议修订与终止 - 2019年4月，公司修订与UCSB的协议，支付100万美元并发行15万股普通股；需支付低个位数百分比净销售特许权使用费，最多支付10.75亿美元里程碑款项， sublicense需支付中个位数到中十几百分比收入[126] - 2019年1月，百时美施贵宝终止BMS协议中的三个靶点，但不影响修订协议[116] 生产与供应风险 - 2019年11月，公司CX - 072生产失败，若2020年第二季度无法获得合格药品，可能暂停试验；扩大生产规模和提高稳定性有困难，可能影响FDA批准和商业化[122] - 公司依赖第三方合同制造商，无长期合同和替代方案，供应链复杂，任何承包商失败可能导致临床试验延迟[123] - 2018年底，ImmunoGen关闭CX - 072临床制造设施，公司完成生产工艺转移，但不能保证供应无中断[123] 竞争情况 - 公司面临来自多个领域的竞争，包括抗体掩蔽和条件激活、癌症免疫疗法、抗体药物偶联物等领域的众多公司[128][129][130] 监管流程与法规 - 公司产品候选物在美国作为生物制品受监管，需通过FDA的BLA流程获批才能合法销售[144] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将其置于临床搁置状态[147] - 人体临床试验通常分三个连续阶段进行，可能重叠或合并[150] - 一期试验将产品候选物首次引入健康人体受试者测试安全性等，针对严重或危及生命疾病的候选物常先在患者中测试[151] - 二期试验在有限患者群体中进行，识别不良反应和安全风险，初步评估疗效并确定剂量耐受性和最佳剂量[151] - 三期试验在扩大患者群体和不同地理位置的临床研究点进行，进一步评估剂量、临床疗效和安全性[151] - 关键研究通常是三期研究，若试验设计能可靠评估临床获益，也可能是二期研究[152] - 获批后可能进行“四期”临床试验，某些情况下FDA可能将其作为BLA批准条件[154] - 提交生物制品许可申请（BLA）需缴纳用户费，FDA每年调整费用，上市产品需缴纳年费，特定情况下可减免[158] - FDA在收到BLA申请60天内审查是否完整，接受申请后进行深入审查，可能将申请提交咨询委员会[159] - 批准BLA前，FDA会检查生产设施和临床试验站点，确保符合cGMP和GCP要求[160] - 若FDA认为BLA不符合标准，会发出完整回复信说明缺陷，申请人可重新提交或撤回申请[161] - 产品获批后可能有使用限制，FDA可能要求制定风险评估和缓解策略（REMS）[162][163] - 产品获批后可能需进行大量上市后测试和监测，变更获批申请条件需提交补充申请并获FDA批准[165] - 若伴随诊断对生物制品安全有效使用至关重要，FDA通常要求与生物制品同时获批，癌症治疗伴随诊断通常需PMA批准，该过程可能需数年[167][168] - 符合条件的产品候选物可申请快速通道、突破性疗法等加速开发和审查计划，优先审查目标是在60天提交日期后的6个月内采取行动，标准审查为10个月[171][175][176] - 部分美国专利可根据哈奇 - 韦克斯曼法案申请最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限总计不超过产品获批日期后的14年[178] - 生物类似药申请需在参考产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在12年后，生物制品还可申请6个月的儿科市场独占期[181][182] - 2017年12月税收改革立法将指定孤儿药合格临床研究成本的抵免比例从50%降至25%[185] - 产品获孤儿药指定且首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独家经营权[184] - 按《儿童最佳药品法案》，提交FDA书面要求的儿童用药信息，产品可额外获得6个月独家经营权[186] - 《平价医疗法案》规定制造商在Medicare Part D覆盖缺口期间对适用品牌药提供50%销售点折扣，2019年起增至70%[200] - 2011年《预算控制法案》使自2013年4月起，国会对Medicare提供者的付款每年削减2%，直至2027年[201] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少对多种医疗服务提供者的Medicare付款，并将政府追讨多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[201] - 欧盟集中程序下，生物技术药物、孤儿药等获单一营销授权，有效期覆盖所有成员国[194] - 欧盟分散程序中，参考成员国需在收到有效申请120天内提供评估报告等草案，相关成员国90天内决定是否认可批准[196] - 欧盟孤儿药获批适应症可享长达10年市场独家经营权[198] - 联邦反回扣法规禁止为诱导联邦医疗项目支付的物品或服务的推荐、购买等提供报酬[206] 公司基本情况 - 公司运营始于2008年2月，2010年9月在特拉华州注册成立[215] - 截至2019年12月31日，公司有158名全职员工和2名兼职员工[214] - 上述员工中，118人主要从事研发活动[214] 其他法规要求 - 《平价医疗法案》要求药品制造商自2022年起报告向医生、教学医院和其他医疗专业人员的付款情况[210] - 《健康保险流通与责任法案》及其修正案对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出要求[211] - 《加州消费者隐私法案》于2020年1月生效，对受涵盖公司提出新的数据隐私义务[211] 公司运营风险 - 公司第三方制造商需接受FDA检查，以确保符合cGMP和其他美国监管要求[212] - 公司可能因违反环境法律法规而面临重大处罚[212] 公司技术与领导 - 公司Probody平台技术源于加州大学圣巴巴拉分校的工作[213] - 公司首席执行官、首席科学官和首席开发官领导各团队推进癌症治疗[213]